中國B肝臨床治癒探索的現在和未來

編者按：2019年5月10日～12日，由中華預防醫學會、中國肝炎防治基金會主辦的「中華預防醫學會感染性疾病防控分會2019年學術年會暨第二屆中國感染論壇、中南區域感染科專科聯盟學術研討會」在廣州隆重召開。

11日下午，由華中科技大學附屬同濟醫院寧琴教授主持的病毒性肝炎專場中，中山大學附屬第三醫院感染性疾病科謝冬英教授針對我國在慢B肝臨床治癒方面的探索研究現狀及展望進行了專題報告。

寧琴教授（左）和謝冬英教授（右）

中國B肝臨床治癒探索的現在

2015年中國《慢性乙型肝炎防治指南》首次提出臨床治癒的概念，強調在治療過程中，對於部分適合的患者應儘可能追求慢性B肝的臨床治癒，即停止治療後持續病毒學應答、HBsAg消失、並伴有ALT復常和肝臟組織學改善。2017年EASL指南和2018年AASLD指南提出功能性治癒的概念，相當於臨床治癒。

2005年後，全球開始了關於慢B肝臨床治癒相關的探索研究，我國走在了世界的前列。從2009年OSST研究啟動至今近十年時間內，中國慢B肝臨床治癒研究的證據不斷累積，陸續開展了New Switch、ICURE、Anchor、S-C、Pyramid等研究，均確證核苷（酸）類似物（NA）經治慢B肝患者序貫/聯合聚乙二醇干擾素α（PEG-IFNα）可獲得更高的臨床治癒率，其中優勢患者（基線HBsAg水準低且/或HBeAg水準低和HBV DNA水準低，且在治療過程中HBsAg下降幅度較大）更佳。

●OSST研究為中國首個NA經治患者序貫PEG-IFNα研究，證實與恩替卡韋單葯治療相比，序貫PEG-IFNα治療48周可獲得更高的HBsAg清除率（8.5% vs. 0%），其中基線HBeAg清除且HBsAg< 1500 IU/mL的患者序貫PEG-IFNα治療後HBsAg清除率可提升至22.2%。

●New Switch研究為中國大型NA經治患者序貫PEG-IFNα研究，研究表明NA經治獲得 HBV DNA< 200 IU/mL且HBeAg清除的慢B肝患者序貫PEG-IFNα治療48周和96周後，分別有14.4%和20.7%可獲得HBsAg清除；當基線HBsAg< 1500 IU/mL且治療24周HBsAg< 200 IU/mL時，治療48周和96周的HBsAg清除率可升高至51.4%和58.7%。

●Anchor研究為NA經治患者聯合/序貫PEG-IFNα治療的新成果。72周中期結果顯示與恩替卡韋單葯治療相比，經過NA治療獲得HBV DNA<1000 拷貝/mL且HBsAg< 3000 IU/mL的慢B肝患者聯合/序貫PEG-IFNα治療的HBsAg清除率顯著提高（26% vs. 0%）。當聯合治療12周或24周時HBsAg水準下降≥1 log的患者72周HBsAg清除率分別高達80%和62.5%。

●Pyramid研究為應答指導的NA經治患者聯合PEG-IFNα治療研究，結果表明NA治療6個月以上，獲得HBsAg< 5000 IU/mL，HBeAg< 100 IU/mL且HBV DNA< 1000拷貝/mL的患者聯合PEG-IFNα治療24周獲得HBsAg< 200 IU/mL的患者48周和72周的HBsAg清除率分別為20.6%和56.5%，若基線HBsAg< 1500 IU/mL，72周HBsAg清除率可高達57.1%。

●ICURE研究、S-C研究及香港研究也證明了NA經治優勢患者序貫/聯合PEG-IFNα治療可獲得高達30%~80%的臨床治癒率。

為了推廣中外專家研究成果，在真實世界積極探索、優化、完善慢B肝臨床治癒路徑，2018年由中國肝炎防治基金會發起設立的「中國慢性乙型肝炎臨床治癒（珠峰）工程項目」正式啟動，計劃在全國建立20多個示範基地醫院，設立百餘家項目醫院，培養千名臨床肝病醫生，入組3~5萬名使用NA治療1年以上，HBV DNA已轉陰且HBsAg< 1500 IU/mL的患者。強調B肝臨床治癒不是夢，優勢患者可先行。

中國B肝臨床治癒探索的未來

為進一步提高慢B肝臨床治癒率，現有治療方案需進行不斷的優化。NA經治患者序貫和聯合PEG-IFNα治療，哪種更佳？SWAP研究發現，NA聯合或序貫PEG-IFNα治療均可實現較高的HBsAg清除，但聯合治療的病毒學複發率及臨床複發率更低。機理上，NA通過快速阻斷病毒複製，可以緩解機體免疫遲鈍，提高免疫系統對免疫調節因子的響應能力，PEG-IFNα具有病毒抑製與免疫調節的雙重機制，NA聯合PEG-IFNα治療更有利於加速機體免疫應答重建，獲得臨床治癒機會更高。隨著4+7帶量採購政策的落地，NA的價格大幅下降，NA經治人群採用聯合PEG-IFNα治療策略，可能是更具效價比的選擇。

另外，NA與PEG-IFNα的聯合治療，連續與脈衝式哪種更佳？NA維持治療，可以持續抑製HBV DNA複製，減少複發，輔助特異性免疫重建；PEG-IFNα階段性治療，可以降低HBsAg水準，緩解特異性T細胞耗竭，逐步提升HBsAg清除率。NA維持治療聯合PEG-IFNα階段性治療策略，可能可追求更高的臨床治癒率，這還需要進一步的探索研究來確證。

B肝新葯與B肝臨床治癒

截止2019年1月全球B肝新葯進展，暫無新葯進入Ⅲ期臨床，大多處於Ⅰ期及臨床前研究階段。應用直接抗病毒藥物與免疫調節藥物聯合治療，有望提高臨床治癒率。近年已出現多項新葯聯合PEG-IFNα治療方案：Replicor研發的REP 2139-Mg/REP 2165-Mg + 替諾福韋酯（TDF）+ PEG-IFNα以及埃森大學醫院研發的進入抑製劑Myrcludex B + PEG-IFNα均處於Ⅱ期研究階段。證明PEG-IFNα在B肝臨床治癒中的重要性。

2016年9月8日-9日，AASLD和EASL組織了關於CHB治療終點的研討會，旨在就CHB治療終點達成共識。認為現階段追求B肝完全治癒不太可行，臨床治癒是可行的終點。完全治癒是指血清HBsAg檢測不到，HBV DNA清除包括cccDNA和整合HBV DNA。已獲得臨床治癒的患者是否可通過繼續治療最終獲得完全治癒還需要更前沿的探索。需要討論製訂統一的標準和操作流程來檢測cccDNA的完全清除，以更好地幫助完全治癒相關研究的開展和實施。

小結

隨著臨床治癒概念的提出及確定，追求臨床治癒成為CHB治療的主要目標。我國已有一系列CHB臨床治癒探索研究證明，NA經治患者序貫/聯合PEG-IFNα治療可顯著提高臨床治癒率，其中優勢患者的臨床治癒率可大幅提升。珠峰工程項目的啟動，將從真實世界對已有的臨床研究探索結果進行驗證，並探索更優化的臨床治癒路徑。