B肝在研新藥Myrcludex B，基於首步驟，介紹靶點歷程_HBsAg

公開日: 2021-02-08

B肝表面抗原（HBsAg）是肝癌基因治療的一個潛在靶點，HBsAg主要成分是含有226個氨基酸的小S蛋白。HBsAg可誘導產生中和抗體。隨著全球科研研究不斷探索發現，HBsAg在慢性HBV感染者中大量產生並維持穩定，這有助於抑製HBV特異性免疫應答。

B肝在研新藥Myrcludex B，基於首步驟，介紹靶點歷程

除了免疫應答之外，B肝表面抗原（HBsAg）還需要用於聚集病毒粒子。以往曾有研究表明，研究人員通過微陣列分析，研究了含有HBsAg基因轉染細胞中的細胞基因表達譜。在分析1152個基因中，有30個顯著上調，包含腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）相關凋亡誘導配體(TRAIL)受體、縱橫諜海周期蛋白(cell division cycle protein, CDC23)和fkbp相關蛋白(FAP48)。

29個基因顯著上調，包括TNF受體相關因子(TRAF)、TNF受體相關蛋白(AD022)和TNF受體相關因子2 (TRAF2)。這些基因影響細胞生長、凋亡、信號轉導、免疫調節以及腫瘤發生。特異性蛋白的上調和下調均參與凋亡過程，提示HBsAg可能參與凋亡的調控。此外，研究人員還發現HBsAg基因參與了肝細胞癌（HCC）的發展。總體來看，上述既往研究表明，B肝表面抗原屬於肝癌基因治療的一個潛在靶點。

展開全文

除了以上介紹的B肝表面抗原基因外，全球針對細胞因子在研新藥也有相關靶點進行研究。例如，HBV被病毒包膜蛋白包裹，HBV包膜蛋白不僅保護病毒，而且可以讓其具有傳染性，這是因為它們是病毒侵入所必需的，這也是啟動HBV感染的第一步驟。病毒進入，是由病毒包膜蛋白與肝細胞受體之間的特定相互作用介導的。

以往的研究表明，HBV l蛋白的肉豆豆酰化preS1結構域通過介導附著於肝細胞特異性受體，在病毒感染中發揮關鍵作用。其中，NTCP代表著一種新的阻斷B肝病毒進入療法的發展靶點（相關研究藥物：Myrcludex-B）。Myrcludex-B是從HBV preS1結構域序列中合成的脂肽，已經被全球科學家證明和NTCP特異性結合。

無論是在體內還是體外，它都可以有效地阻斷HBV的新生感染，防止B肝病毒在肝內傳播。另外，NTCP還作為肝膽汁酸轉運體，介導大多數鈉依賴性膽鹽進入肝細胞。目前，Myrcludex-B正在進行單純HBV感染的人體第2期臨床試驗階段，其已獲批準主要是針對HDV感染在歐洲三個國家上市。NTCP的表達受細胞調控，一些針對該靶點新研究還需要進一步驗證。

除了上述介紹的參與HBV生命周期細胞因子外，全球藥企研究人員還在積極開發toll樣受體(TLRs)。已知TLRs介導對感染的先天免疫反應。TLR識別病原體相關的分子模式，並通過激活一系列抗病毒機制來響應。TLR-配體相互作用導致抗病毒分子的產生和釋放，例如，IFN，促炎細胞因子以及趨化因子。但是，HBV也可以干擾TLR的表達，並阻礙細胞內信號級聯，這屬於一種規避對慢性HBV感染固有免疫應答策略。

目前，全球針對該靶點策略主要包括抗病毒藥物與TLR激動劑的聯合使用，以求恢復先天免疫反應。可以激活TLR介導的先天免疫應答的TLR配體，在未來可能是功能性治愈HBV有一定前景的輔助候選藥物。返回搜狐，查看更多

責任編輯：