楊梅生物製藥公司(Arbutus Biopharma)正有一種臨床前口服 PD-L1 抑製劑 AB-101，在2022年歐肝會上（EASL2022），Arbutus Bio繼續對開發HBV-PD-L1檢查點抑製劑在重新喚醒慢性B肝免疫系統方向帶來新進展。
B肝在研新藥AB-101，臨床前研究，口服可重振免疫小分子PD-L1
Arbutus Bio研究人員介紹，T細胞耐受性是維持慢性B肝病毒感染的關鍵驅動因素。PD-1/PD-L1檢查點軸，在耐受性中起著關鍵作用，通過抗體途徑抑製該軸與慢B肝表面抗原丟失和血清轉化有關。
口服 PD-L1 小分子抑製劑，可以實現可調節的靶向接合，具有更理想的組織穿透和提高有效性的潛力。在這屆肝髒學術年會上，Arbutus Bio研究人員帶來了基於這類靶點所開發的化合物臨床前體外活性，以及在體內喚醒慢性B肝的HBV特異性T細胞的有效性和能力。
通過 Jurkat T細胞 NFAT 報告基因分析中評估體外活性，並在表達人 PD-L1 (CHO-K1-hPD-L1) 的 CHO-K1 細胞和來自健康捐贈者的外周血單核細胞（PBMC）中證實 PD-L1 減少。使用來自健康供體和慢性B肝受試者的 PBMC 進行 T細胞活化試驗。
在人全血中評估非特異性細胞因子釋放。在齧齒動物和非人類靈長類動物中（NHP），進行藥代動力學（PK）評估。在MC38 腫瘤人源化 PD-L1 和 PD-1小鼠模型中，評估體內有效性。
結果表明，評估了2種優化的 PD-L1 抑製劑化合物，在 NFAT報告實驗中評估為介導 T細胞的有效活化（EC50 為 13 和 18 nM）。複合治療通過一種新的內化機制導致細胞表面 PD-L1 表達減少，在 CHO-K1-hPD-L1 和原代人骨髓細胞中的 EC50s範圍為 1.9 – 24 nM。
在用葡萄球菌腸毒素 B 刺激的 PBMCs 複合治療後，IL-2產生的劑量反應性升高發生。複合治療不會引起人全血中非特異性細胞因子釋放，這支持了有利的免疫安全性。藥代動力學曲線譜顯示，齧齒動物和 NHP 的全身清除率較低。
在MC38腫瘤模型中，每日一次口服 10 和 30mg/kg的化合物，導致腫瘤顯著減少，並可以激活與抗PD-L1抗體相當的T細胞活化。PD-L1抑製劑，在體外治療慢性B肝受試者的外周血單核細胞，可導致HBV特異性T細胞再生（恢復活力）。
綜上所述，研究人員給出的結論是：確定了新型口服小分子 PD-L1 抑製劑，它們能夠介導慢性B肝的HBV特異性T細胞的活化和重振。這些化合物顯示出與抗PD-L1抗體相當的體內抗腫瘤療效，並具有可進一步開發的有利臨床前特徵。
小番健康結語：2022年1月末，Arbutus Bio公司的B肝創新藥研發管道中，首次出現兩種新機制B肝候選藥物，其一為 AB-101，它是一種口服PD-1抑製劑，計劃2022年下半年完成新藥臨床試驗申請（IND）。
通過本臨床前研究最新數據和結論，可以對AB-101的作用機制略窺一二。這類靶點的化合物主要針對的是免疫系統而不是B肝病毒，旨在重新喚醒慢性B肝的免疫系統，可歸為HBV新型免疫調節劑。
在本臨床前研究中，研究人員重在說明，確定了一些新型可口服的HBV小分子PD-L1抑製劑，它們可以介導慢B肝HBV特異性T細胞活化和重振。返回搜狐，查看更多
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