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腫瘤學:從混亂中恢復秩序

作者:Illumina首席醫務官Phil Febbo博士

無論從哪個角度來看,癌症都是混亂不堪的。從微觀視圖可以清楚看到混亂的細胞結構。基因組測序結果也揭示了破碎的染色體和主要的突變負荷。這些生理異常逐漸滲透到患者的生活中,引發社會、精神和經濟上的錯亂。身為一名腫瘤學家,我最終的目標是找到恢復秩序的方法,改善癌症患者的健康和生活。同時,身為Illumina的首席醫務官,目前我以顯著改善治療效果為目標,專註於推動基因組知識庫持續改善癌症的診斷和個性化治療。今天,在華盛頓特區召開的癌症免疫治療協會(Society for Immunotherapy of Cancer)年度會議,讓我很高興地看到,推進癌症基因組和免疫療法的科學與應用在改善患者治療結果方面取得了如此大的進展。

我們所具備的測定腫瘤遺傳的能力,為我們了解癌症及其作用機制打開了一扇令人難以置信的視窗。這些發現讓我們能夠更精準地針對特異性突變和增強免疫系統展開治療。結果雖不完整,卻很誘人。基因組檢測可以提供關鍵資訊來指導醫療服務。

這些基因組方面的新見解也在推動我們改變對癌症的分類方式。從歷史上看,癌症的演變是由組織學定義的,但這種情況正在慢慢發生變化。為了改善診斷和治療選擇,世界衛生組織(World Health Organization)在最新的骨髓腫瘤和和急性白血病分類中納入了已知的遺傳變異。此外,最近發表在《新英格蘭醫學雜誌》(New England Journal of Medicine)上的一種可能的基因分類方案,建議推進以基因組學為基礎的分類的演變。並且,液體瘤和實體瘤正在向基因組亞分類靠攏。這些癌症演變依然可能基於組織起源,並基於分子特性進行亞分類,如乳腺癌中HER2/ER/PR/OncotypeDx?的狀況、黑色素瘤中的BRAF和非小細胞肺癌(NSCLC)中的EGFR/ALK/ROS。

除了能細化分類以外,基因組分類還有助於指導治療和改善療效。據美國癌症協會(American Cancer Society)報導,癌症的死亡率整體有所下降。在某些疾病中,病人的治療結果已經發生了顯著變化。在一些振奮人心的實例中,患者通過基因組引導療法延長了預期壽命,例如用一線和二線ABL激酶抑製劑治療BCR-ABL陽性CML。還有一些正面的例子,例如成人急性淋巴性白血病和ALK融合陽性NSCLC。

雖然最初精準醫療的突破針對於單一變異,但全球更多的基因組特徵因其良好的預後效果和治療效果而得到認可。FDA最近批準了用於治療晚期實體瘤患者和微衛星不穩定性(MSI)患者的pembrolizumab。這次批準很重要,因為該葯不限於治療結腸癌和任何特定組織。該葯還利用了MSI——一種基因組特徵而非特定變異。雖然MSI是第一種組織不確定的基因組預測生物標記,不過,近期在NTRK融合患者中進行的larotrectinib(LOXO)研究裡(不限癌症類型),提供了另一種潛在組織不確定的預測生物標記示例。近期的研究表明,腫瘤突變負荷(TMB)預測肺癌聯合免疫治療的療效將引入另一種基因組生物標記。事實上,歐洲腫瘤醫學協會(European Society for Medical Oncology, ESMO)剛更新了指南,將TMB納入第4階段NSCLC評估。

TMB具有預後性,因為它能識別帶有富集新抗原的腫瘤,從而引起免疫應答。然而,並沒有公認的最佳方案來獲悉免疫系統必須接觸新抗原到何種程度才能對新抗原作出反應(新抗原正在推動免疫原性),以及如何引導並恢復免疫系統以對抗個體癌症。操縱免疫療法(比如嵌合抗原受體T細胞(CAR-T))將在這種場合發揮越來越大的作用。FDA已批準用CD-19-靶向CAR-T細胞治療複發性或難治性大B細胞淋巴瘤,接著進行兩種或兩種以上療法。未來會有越來越多定製的、個性化的免疫刺激療法,它們的實現可能依賴於特殊的基因組變異,也就需要越來越全面的基因組測試。

為了提供關於腫瘤分類、預後和治療選擇的見解,基因組測試必須普及又實惠。創新性臨床實驗室已開發出高品質的測序。然而,為了避免基因組分布不均,使用體外裝置進行的分散測試成為必要條件。

隨著測序成本的降低和讀取品質的提高,未來我們將測序更多的癌症基因組以幫助分類和治療患者。基因組數據和臨床資訊(包括接受的治療和患者的反饋)的結合,同樣具有重要價值。匯總的基因型/表型資料庫將提供難以置信的見解,來針對特定變異和利用基因組廣泛表型(如TMB)。確保有足夠的協同努力來創建和維持注釋清楚的高品質基因組資料庫,對於利用基因組見解至關重要。我們將依靠這些資料庫,讓全面的基因組結果對於醫務工作者變得可解釋和可操作。

癌症將永遠是混亂的,但隨著基因組測序的普及性和癌症治療方法的多樣性的改善,我們開始獲得見解改善療效。還有太多人的生命正在逝去,但我們正在通過這些進步構建一個更穩定的未來。最後,我希望每位癌症患者都能接受基於個人腫瘤基因組的高品質的、特定的治療,也希望我們能更好地恢復秩序,改善我們的患者以及每一位癌症患者的生活。

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