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B肝在研新藥RO7020531,TLR7激動劑,正進行多組合II期試驗_土撥鼠_血清病_劑量

研發HBV選擇性toll樣受體激動劑,已在全球針對慢性B肝受試者(CHB)的臨床試驗中表現出前景。這是一種不直接靶向B肝病毒生命周期,而是靶向激活先天免疫的新型免疫療法,目前,包括吉利德科學、羅氏製藥公司管線內都有這類化合物處在臨床開發中。

B肝在研新藥RO7020531,TLR7激動劑,正進行多組合II期試驗

RG7854(RO7020531)是一種正在第2期組合療法臨床試驗中的 TLR7 激動劑的雙前體藥物,由跨國醫藥研發公司羅氏開發(F. Hoffmann-La Roche)。RG7854是激活人體先天免疫途徑的主要在研B肝新型免疫候選藥物之一,開發用於提高口服生物利用度,限制胃腸道中的無意受體激活。

根據羅氏已披露的 RG7854 臨床前在 CHB 土撥鼠初始劑量研究進展,CHB土撥鼠每隔一日口服 2 次單藥 RG7854,因在開始給藥後,未立即觀察到血清病毒血症與抗原血症顯著變化,研究人員自第 10 周開始,選擇從RG7854較低劑量水準增加使用到較高劑量(4倍劑量)。

在劑量增加後的 1-6周,觀察到超過 50% 幸存的土撥鼠血清WHVDNA、WHsAg以及WHeAg的水準顯著下降,並在第 14 周治療期或持續至少 11 周停藥後不久達到無法檢測到的水準。還觀察到實驗CHB土撥鼠也出現血清轉化為 WHs 抗體,但未檢測到抗 WHe 抗體。

在CHB土撥鼠模型實驗結果顯示,研究人員使用單藥RG7854治療,導致血清WHVDNA、WHsAg 和 WHeAg的顯著下降在很大程度上呈劑量依賴性。與治療前基線相比,在治療期與治療後的幾個時間點,選擇單藥RG7854 中等劑量和較高劑量水準時,CHB土撥鼠的血清病毒血症和 WHs 抗原血症下降是顯著的。

RG7854是到目前為止,全球HBV TLR7激動劑在研的代表候選者之一,研究人員還進一步評估了RG7854作為核苷類藥物附加組合療法的抗病毒效力,對實驗室CHB土撥鼠每隔一日口服 1 次較高劑量的 RG7854,並同時每日口服恩替卡韋(ETV),連續 14 周。結果顯示,多數CHB土撥鼠的血清病毒血症與抗原血症在開始這項組合療法之後的 1-5周內顯著迅速下降,該結果與在較高劑量的單藥RG7854治療期間觀察到的結果相當。

此外,部分實驗CHB土撥鼠還實現了對血清 WHVDNA 的長期抑製以及 WHsAg 和 WHeAg的丟失,同時HBV這兩種抗原的抗體出現,還持續至少 18 周!抗 WHs 抗體的血清轉化與較高的抗體滴度相關。

臨床前CHB土撥鼠模型結果顯示,RG7854+ETV的組合試驗能夠顯著調降血清 WHV 標誌物的水準,並在治療期與治療後的幾個時間點相比治療前基線,呈顯著下降趨勢。

總而言之,研究人員在對CHB土撥鼠選擇單藥RG7854或聯合ETV期間,觀察到了這些實驗土撥鼠經歷了功能性治愈,但在比較單藥RG7854和RG7854+ETV組合時也發現,聯合ETV並未在單藥基礎上增加更多益處,該組合療法與高劑量單藥RG7854結果相近!

小番健康結語:有關RG7854(RO7020531)的第1期人體臨床試驗數據,這邊也簡單介紹一下。該試驗數據已在 AASLD2021 大會上發布,共有 20 名初治CHB受試者參加1期研究,結果表明,RO7020531具有良好的安全性和耐受性,主要通過刺激TLR7激活以產生抗病毒反應,在治療第8日受試者經歷HBVDNA下降,1 名受試者實現B肝表面抗原水準降幅超 1 log10。

目前,RG7854(RO7020531)正在與羅氏製藥研發的另外幾個靶點候選藥物如 RG7907(RO7049389)等開展第2期評估多種組合療法在慢性B肝受試者中的有效性和安全性(臨床試驗編號:NCT04225715)。其中,RO7049389 是 I 類核心蛋白變構調節劑(CpAM);RO7445482 是全球新增的,是一種HBV 小干擾RNA(siRNA);RO7191863 是一種經鎖定核酸技術修飾的單鏈寡核苷酸藥物(PD-L1 LNA)。返回搜狐,查看更多

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