7600 余例急性缺血性卒中靜脈溶栓治療的體會與感悟

2018 年 5 月 3 日-5 月 6 日，由國家衛健委腦卒中防治工程委員會、中華預防醫學會和中國老年保健醫學研究會聯合主辦的「2018 中國腦卒中大會暨第八屆全國心腦血管病論壇」在北京勝利召開。與會期間，來自天津市環湖醫院神經內科的張佩蘭教授分享了她實施 7600 余例急性缺血性卒中靜脈溶栓治療後的體會與感悟。

急性缺血性卒中靜脈溶栓的治療要個體化, 不能拿一份指南規範應對所有的患者

臨床中，患者急性缺血性卒中的存在多種情況，因此治療必須根據病情進行個體化設計。與此同時，應在了解溶栓工作的風險，熟練掌握指南基礎上，再根據患者具體情況進行評估。

栓子崩解是靜脈溶栓癥狀加重的重要原因

溶栓手術過程中會遇到通暢大血管後，小血管出現堵塞的情況。如果此時堵塞的小血管正好負責肢體活動，可能溶栓手術還沒結束患者就會發生癱瘓。一般會出現，

1. 栓子在頸內動脈掉落小碎渣，當時發作時癥狀僅僅是手麻無力，溶栓過程中栓子掉落到皮層就可能突然出現凝視失語，如果是堵塞大腦中動脈 M1 段穿支血管，就會突發癱瘓。第二種情況，患者就診時是椎動脈梗死，就診時的癥狀為眩暈和交叉性麻木，溶栓過程中栓子掉在基底動脈尖，五根血管同時受到影響，導致患者四肢癱瘓，這樣的病例在最初曾經發生 7、8 例。第三種情況則是再閉塞。這種情況一般患者都存在多種危險因素，比如高血壓、糖尿病、吸煙飲酒等等，血管逐漸變細導致閉塞，部分再通也是回到發病前較細的血管狀態，溶栓葯激活凝血機制，一旦再閉塞，病情加重。一些大血管病變再通率低的情況則要考慮拉栓取栓的可能。還有一些再通率低、溶栓失敗的情況容易出現惡性腦水腫及腦疝，生存率低。這種情況是由於血管內皮損傷，造成血腦屏障破壞，血液中的血漿外滲，從而造成惡性腦水腫死亡。

血栓的組成可以分為血小板血栓、紅細胞血栓、纖維蛋白血栓、混合血栓等。動脈系統的血栓多為纖維蛋白血栓和血小板血栓。血栓的形成有三大機制，即血小板機制、凝血機制和纖維蛋白機制。對於血栓來說，阿替普酶針對的是纖維蛋白機制，阿司匹林、氯吡格雷針對的是血小板機制，華法林、抗凝藥針對的是凝血機制。2016 年世界卒中大會的建議中，治療超急性期腦梗時三大機制都要關注。有的用抗栓抗凝加溶栓，有的用抗栓加溶栓，有的是三抗、四抗，因此可以看出現在這方面發展非常快，不僅僅是阿替普酶單葯治療。如果溶栓不順利，大主乾堵塞，比如大腦中動脈 M1 段、頸內動脈堵塞，當針對一個機制治療效果不好時，可以考慮使用阿司匹林預處理再加溶栓葯。我院現在是 75 mg 氯吡格雷加 300 mg 阿司匹林和 0.6 的阿替普酶。目前沒有加抗凝是因為禁忌症妨礙，但以後應該也會發展。

是不是所有癥狀加重者都要進行拉栓取栓？關於血管內治療的適應症，2015AHA/ASA 卒中血管內治療指南推薦要點：1 符合靜脈 rtPA 溶栓的患者應接受靜脈 rtPA 治療，即使正在考慮血管內治療（I 類推薦；A 級證據，同 2013 版指南）；2 滿足下列條件的患者應接受支架取栓器血管內治療（I 類推薦；A 級證據，新推薦）：（a）卒中的 mRS 評分為 0 分或 1 分；（b）急性缺血性卒中，發病 4.5 小時內根據專業醫學協會指南接受了 rtPA 溶栓治療；（c）梗死是由頸內動脈或大腦中動脈 M1 段閉塞所致；（d）年齡 ≥ 18 歲；（e）NIHSS 評分 ≥ 6 分；（f）ASPECTS 評分 ≥ 6 分；（g）可在 6 小時內起始治療（腹股溝穿刺）。

不適合拉栓取栓的情況

（1）血管內拉栓、取栓隻適合於大主乾病變，大腦中動脈 M2 段以遠病變不適合拉栓治療。

（2）多發腦梗死，病變血管可為多支血管病變或單支血管多發病變，血管內拉栓取栓難以達到。

（3）對於動脈硬化所致的顱內嚴重屈曲、成角的血管，血管內拉栓取栓支架難以達到血管細窄部位，只有靜脈溶栓能夠達到。

（4）如大主乾病變血管為慢性閉塞，不是責任血管，閉塞血管的側支動脈為責任血管，盲目拉栓、取栓可有大出血風險。

（5）大主乾閉塞患者的靜脈溶栓：以凝視、失語、偏癱起病的大主乾閉塞的話呢，在靜脈溶栓過程中，如果患者生命體征平穩，往往患者預後較好。其恢復不一定都在發病 4.5 小時，有的是在發病後 2 天恢復，有的是在發病後的一周恢復。

血液高凝所致的血栓，顱內大主乾病變血管為慢性閉塞的，責任血管是側支循環穿支病變血管，血管壁上的原位血栓，以上情況都需要額外關注。血管的特殊性也需要評估患者微循環狀況。比如由於患者微循環供應良好，即使發生梗死，只要血管通暢，患者依然可以沒有任何神經功能缺失癥狀。

拉栓的併發症

（1）3 月內新發腦梗死 5.6% vs 0.4%（常規靜脈溶栓）。

（2）大神經中心，用 Solitaire FR and Penumbra 3D devices 技術發現卒中複發率 2%，出血率 5%。

（3）Time from door to groin puncture ＞1 h 併發症會增加。

採用不同方式溶栓後的出血率不同，急性缺血性卒中 3 小時內溶栓的出血率為 6.4%；3-4.5 h 為 2.4-7.9%。拉栓的出血率為 7.8-9.8%，梗死的嚴重程度和治療的時間窗延長會增加出血風險。而多種方式治療的出血率為 6.3-15.4%。

對於一些阿替普酶靜脈溶栓效果不好的，拉栓血管內治療又不適合，尋找其他治療策略是必要的，比如抗栓加溶栓。我們團隊開展的阿司匹林預處理進行抗栓治療，作為新的治療策略是對血管再通輔助溶栓很好的補充。阿司匹林預處理可以防止動脈硬化所致血小板血栓的形成，防止栓子崩解。對於一些大主乾病變，阿司匹林可以通過防止血小板聚集，抗凝作用，開放側支循環。改善微循環，增加腦灌注，延長腦細胞存活時間，防止腦細胞壞死，阻止梗死的加重。

溶栓前抗血小板處理方案

按照國際 2018 年 ASA 指南，急性腦梗死患者給予 300 mg 阿司匹林口服。溶栓前預處理最大劑量是 300 mg 阿司匹林聯合 150 mg 氯吡格雷。部分患者溶栓前 300 mg 阿司匹林聯合 75 mg 氯吡格雷，溶栓後癥狀繼續加重，應在 24 小時之內再次給予 75 mg 氯吡格雷。

2018 版 ASA 指南推薦，溶栓前使用過抗凝治療患者應遵循以下原則：（1）發病後 3 小時內排除條件：正在口服抗凝劑：INR＞1.5 或 PT＞15 秒；正在使用直接凝血酶抑製劑或直接因子 Xa 抑製劑，敏感的實驗室指標升高（如 aPTT、INR、血小板和蛇靜脈酶凝結時間 ECT；凝血酶時間 TT、或適當的的因子因子 Xa 測定）（2）發病在 3-4.5 小時之間的排除標準，抗凝治療為溶栓禁忌症：口服抗凝劑，無論 INR 數值為何。

靜脈溶栓成功經驗：

大主乾 4.5 小時頸內動脈病變溶栓過程中，只要生命體征平穩，就有恢復的可能。大主乾病變不容易溶開的病例特點有：年齡大，就診時間長（5 小時左右），就診時癥狀重（偏癱、凝視、失語，且為房顫心源性梗死患者），溶栓過程中及溶栓後患者容易發生顱內大量癥狀性腦出血，或靜脈溶栓也不能將血栓溶解開。

血壓調控。溶栓時患者血壓過高，易造成癥狀性腦出血的發生；血壓過低，對於存在大動脈慢性閉塞的患者，由於血壓降低過快，造成低血液動力學改變，可導致梗死區域低灌注加重，使臨床癥狀加重。因此既要達標降壓，又要注意到靜脈溶栓過程中降壓幅度和血壓變異性。

血糖調控。對於溶栓前血糖較高的患者，不要急於將血糖降至正常範圍。因為快速、大幅度降糖治療，容易導致患者在使用胰島素後出現持續、嚴重的低血糖情況，嚴重的低血壓可以導致患者不可逆的神經元壞死，加重患者梗死的癥狀。若患者生命體征平穩。在確保患者不出血的情況下，可以平緩降糖治療。

溶栓後出血。溶栓後 24 小時之內的腦出血與（1）血腦屏障的破壞（2）血壓過高控制不理想（3）心源性腦梗死（房顫患者）且就診時間較長三個因素有關。有三種以上情況，溶栓前進行大劑量抗栓預處理，容易造成腦出血的發生。如果伴有高血壓動脈硬化，穿支病變嚴重，不除外微動脈瘤可能。溶栓後 24 小時之後腦出血，其發生於患者腎功能不全有關。年輕患者、老年房顫患者、血管條件不好的糖尿病患者均有出血可能。

影像學檢查。可採用多模式 CT 與多模式 MRI。其中多模式 MRI 可以一站式提供更多資訊，但掃描時間相對較長、危重患者不能耐受配合以及帶有磁性金屬搶救物品不能帶入磁體間。而多模式 CT 不能發現梗死核心區，也無法對缺血半暗帶進行有效的分辨。