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B肝在研新藥AMS-I-1274,高通量篩選,經先導優化II類CAM_臨床_藥物_研究人員

2022年歐肝會上(EASL2022),韓國研究人員以題為:發現AMS-I-1274,一種針對B肝病毒的高效且具有口服活性的衣殼組裝調節劑,發布在本屆大會上。

B肝在研新藥AMS-I-1274,高通量篩選,經先導優化II類CAM

研究人員介紹,B肝病毒(HBV)感染可以導致從急性到慢性肝炎、肝硬化和肝細胞癌的廣泛肝髒疾病。需要抑製B肝病毒複製的新候選藥物,以加強慢性B肝治療,從而產生更多持久反應和功能性治愈。

衣殼組裝調節劑(CAM)是一類新型的抗B肝病毒藥物,它們在臨床前和臨床試驗中,都被認為是有效抗B肝病毒藥物。在本研究中,韓國研究人員描述了通過高通量篩選,發現一種新型HBV衣殼組裝調節劑,經過先導優化後,最終確定了臨床候選藥物 AMS-I-1274。具體發現方法如下:

採用 HepAD38細胞(人肝癌細胞)用於療效研究,包括血清轉移試驗和作用機制研究。在 HepG2/質粒DNA轉染系統中,評估了HBV基因型(Gt)、核心和 NA耐藥變異的情況。在HBV感染的 HepG2-hNTCP 細胞和原代人肝細胞(PHH)中,測定體外抗病毒活性和對 cccDNA水準的影響。

在齧齒動物和非人類靈長類動物中,評估藥代動力學(PK)特性。採用人源化肝髒的 uPA/SCID 小鼠(PXB-mice)進行體內藥效研究。使用 Hurel micro liver 體外模型(胡雷爾微型肝髒)測定人肝毒性。

來自2022年歐肝會

結果表明,AMS-I-1274抑製B肝病毒複製,其 EC50值為 6.2 nM。40%人血清白蛋白(HAS)的存在,導致效力略有下降(EC50 = 15.6 nM,增加2.5倍)。也沒有顯示出任何顯著細胞毒性(CC50 > 100 μM)。AMS-I-1274 的抗病毒活性是 NVR 3-778(一種已終止B肝候選藥物)的 65倍(EC50= 5,700 nM,40% HSA)。

衣殼形成測定表明,AMS-I-1274可以誘導沒有 pgRNA 和 rcDNA(II類衣殼抑製劑)的空衣殼顆粒的形成。在從頭HBV感染系統中,AMS-I-1274抑製病毒複製,其對 HBVDNA 的 EC50值為 1.2 nM,對 HBsAg為 8.4 nM,對 HBeAg為 13.8 nM,對細胞內 HBVRNA 的 EC50 值為 1.6 nM,並調降了 cccDNA 水準(EC50 = 772 nM)。

AMS-I-1274 對從 Gt A到 H 的分離株表現出泛基因型活性。大多數核心變體顯示效力沒有或略有下降;除了 T33N(80倍)。核苷類耐藥變異,仍然對 AMS-I-1274 完全敏感。藥代動力學結果表明,在齧齒動物和非人類靈長類動物中,具有良好的全身暴露和高口服生物利用度。在HBV感染的 PBX 小鼠中,每日兩次以 50 mg/kg 的劑量口服 AMS-I-1274 導致治療42天后血清 HBVDNA 水準多對數的顯著下降(-3.49 log10)。

綜上所述,研究人員給出結論是:這些臨床前發現數據支持 AMS-I-1274 是一種新型 II 類衣殼抑製劑,具有較高的抗HBV效力,對臨床開發具有有利的臨床前特徵。

小番健康結語:這是一種新型II類衣殼組裝調節劑 AMS-I-1274 的發現過程,也是該候選藥物首次在全球重要的科學會議上公布出來。在本研究中,研究人員重在說明,通過高通量篩選發現,並經先導優化鑒定出了一種新型衣殼組裝調節劑候選藥物——AMS-I-1274,它是一種可以口服給藥,具有良好全身暴露和高生物利用度活性的B肝候選者,基於其高效的抗B肝病毒效力等臨床前特徵,可繼續推向臨床開發。返回搜狐,查看更多

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