20年等待！FDA批準首個基於諾獎技術的新療法

8月10日，美國FDA宣布批準第一款基於RNA干擾（RNAi）技術的治療藥物——patisiran，適用於一種損傷心臟、神經功能的罕見病。其中，RNAi技術可以針對性沉默與疾病相關的特定基因，從而阻止致病蛋白的表達。

這是自20年前RNAi技術被發現以來，首個被證實有臨床價值並獲批上市的RNAi藥物。「它是RNAi領域的一大裡程碑。」 RXi製藥公司的業務開發部主管 James Cardia評價道。

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首個RNAi藥物

Patisiran由Alnylam公司研發通過沉默與罕見疾病——遺傳性轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變性（hereditary transthyretin amyloidosis）有關的基因，阻止突變的轉甲狀腺素蛋白（TTR）在體內積累，進而防止心臟和神經功能受損。遺傳性轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變性影響著全世界約5萬人的健康和生命，患者從癥狀發作開始時，平均壽命為2.5 - 15年。

Alnylam通過將裝載有短鏈干擾RNAs的脂質納米顆粒注入肝臟，阻止異常蛋白表達。2017年，Patisiran曾獲FDA突破性療法認定。

在巴西利亞大學研究RNAi的Ricardo Titze-de-Almeida認為，這一款藥物的獲批意味著藥理學教科書需要重新編寫。「未來，我們將獲得更多的此類藥物。」他預期道。

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20年努力

1998年，科學家們首次在線蟲體內證實RNA干擾沉默基因的成果。2002年，Alnylam成立。4年後，RNAi領域的兩位傑出科學家——斯坦福大學醫學院的Andrew Fire、馬薩諸塞大學醫學院的Craig Mello榮獲諾貝爾生理學或醫學獎。

但是，將RNAi技術應用於醫學，科學家們首先需要解決：如何將RNA分子安全有效的運送至目標器官？他們需要找到一種方法阻止RNA在血液中降解，防止它被腎臟過濾掉，並允許其離開血管從而擴散至組織中。「事實證明，這是一個遠比我們預期要困難得多的問題。」 致力於RNAi研發的Dicerna公司首席執行官Douglas Fambrough表示道。

隨著研究頻頻受挫，投資者們開始失去信心。2008年，紐約投資銀行Piper Jaffray的分析師Edward Tenthoff建議他的客戶停止購買Alnylam股票，他表示：「我們在技術上看到了希望，卻沒辦法兌現。」

到2010年，大型製藥公司都對RNAi藥物研發失去興趣。2016年，RNAi領域再受重創——Alnylam的在研藥物在一項臨床試驗中出現了患者死亡事件，於是放棄了其領先的一個RNAi項目。

但是絕境逢生，包括Alnylam在內的一些RNAi公司開始解決RNA運輸的問題，Tenthoff開始鼓勵投資者再次購買股票。Alnylam嘗試了許多傳遞途徑和目標器官，例如將RNA分子包裹在脂肪納米顆粒中，或者通過化學修飾RNA以確保其能夠安全度過血液循環。

RNAs以這些方式被保護，並被注射到血液中，往往會在腎臟和肝臟中積累。這促使公司研究了主要由肝臟產生的轉甲狀腺素蛋白（transthyretin）。在臨床試驗中，225名表現出神經損傷跡象的遺傳性轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變性患者在接受治療之後，平均步行速度顯著提高。而安慰劑組的行走速度下降。

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未來

紐約洛克菲勒大學的生物化學家、公司聯合創始人Thomas Tuschl認為，未來我們能夠超越肝臟。Quark製藥公司正在檢測針對腎臟、眼睛中的蛋白質的RNAi療法，而位於加州帕薩迪納的Arrowhead製藥公司正在研發一種可吸入式的RNAi療法，用於治療囊性纖維化。

「對於RNAi的未來，我從來沒有像現在這樣樂觀過。」 Fambrough表示道。

RNA傳遞技術的進步也可能讓開發基於CRISPR-Cas9技術的基因編輯療法的研究人員受益。和之前的RNAi一樣，CRISPR-Cas9已經成為遺傳學實驗室的一種常見工具。但是距離真正臨床應用，CRISPR依然有很長的路要走——類似於傳統藥物，RNAi療法會隨著時間的推移而分解。然而，基因編輯的目的是永久性的，這無疑放大了對安全性的擔憂。

責編：風鈴

End

參考資料：1）G?ene-silencing technology gets first drug approval after 20-year wait

2）First RNAi Therapy Approved by FDA

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