B肝新藥衣殼抑製劑AB-506，因肝毒性終止開發，1期完整數據發布_受試者_研究人員_劑量

AB-506，是一種B肝病毒（HBV）衣殼抑製劑創新藥物，已經在第1期臨床試驗中因肝髒毒性而終止開發。最近，研究人員把AB-506第1期試驗完整數據披露出來，並發布在 Hepatology Communications 上。

B肝新藥衣殼抑製劑AB-506，因肝毒性終止開發，1期完整數據發布

研究人員介紹，HBV的衣殼組裝步驟，是HBV生命周期中必不可少的一步，是發現和開發抗HBV藥物的有效靶點，衣殼組裝包括招募與病毒聚合酶和前基因組RNA（pgRNA）模板啟動複合物相關的核心蛋白二聚體，然後通過pgRNA的反轉錄合成HBV基因組松弛環DNA（rcDNA），導致完全被包衣的感染性病毒粒子分泌到血液中。

除了在形成病毒衣殼結構中起作用外，核心蛋白已被證明與共價閉合環狀DNA（cccDNA）相互作用並調節病毒轉錄破壞pgRNA包覆的小分子，也被稱為衣殼抑製劑（CIs），這類新型化合物在臨床試驗中與慢性B肝受試者的HBVDNA和HBVRNA的水準顯著減少有關。

AB-506是一種口服生物有效的小分子 HBV CI。AB-506通過加速衣殼錯誤組裝以形成完整的空衣殼，來阻止HBV-pgRNA的被包衣，減少rcDNA的產生，並在包括HBV感染的原代人肝細胞在內的HBV細胞培養模型中阻止新的cccDNA形成，可能通過抑製衣殼脫衣步驟進而抑製HBV複製。

在HBV感染的臨床前水動力注射小鼠模型中，口服AB-506產生了深遠且劑量依賴性的抗病毒作用，在治療7天后，小鼠血清HBVDNA減少高達 3.0 log10。AB-506對所有HBV基因型都有活性，它的抗病毒效力在細胞培養系統中對核苷類耐藥變體依然能夠保持活性，基於其非臨床毒理學研究結果，支持在人體受試者中啟動臨床試驗。

在 Hepatology Communications 上，研究人員更新了AB-506在兩個第1期人體試驗中的安全性、藥代動力學（PK）和抗病毒活性，即在健康受試者（HS）和慢性B肝受試者（CHB）中的 1a/1b期單次和多次劑量（MD）研究，以及在亞洲人和高加索HS中隨訪的1期28天MD安全性研究數據。

AB-506-001研究是一項 1a/1b期單次和MD研究，針對HS和CHB。AB-506在單次給藥和每日給藥10天后，健康受試者對AB-506具有良好的耐受性。在慢B肝受試者中，每日給藥28天后，觀察到HBVDNA和RNA水準顯著的劑量依賴性下降（分別在400和160mg劑量下，DNA平均下降 2.8 log10 和 2.1 log10 IU/ml）。

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然而，在CHB部分的第21天或之後研究中，在4名亞洲CHB中觀察到肝轉移酶升高，但沒有伴隨膽紅素升高，導致AB-506過早停用，儘管在發作時HBVDNA持續下降到 >2.0 log10 IU/ml。AB-506的肝毒性潛在機制尚未被確定，由於之前描述的肝毒性結果，AB-506的開發被終止，下一代HBV衣殼抑製劑正在用不同化學類型進行評估，以降低肝毒性風險和提高抗病毒活性，包括對已有耐藥核心蛋白變體的抗病毒活性。以下是AB-506第1期試驗有關安全性與抗病毒活性具體試驗數據：

AB-506-001和003研究：在健康受試者和慢B肝受試者中給藥後的ALT隨時間變化

AB-506-001研究安全性方面：在第1和第2部分的健康受試者中，未出現死亡、嚴重和3級或4級不良事件，也沒有安全相關停藥。在所有接受AB-506單劑量水準下的受試者，有30名治療緊急不良事件（TEAE），其中6名（20%）被評估為與AB-506相關。除1名外，其余均為1級/輕度TEAE，1名為2級/中度TEAE。最常見TEAE是頭痛（n=3次，10%），沒有其他TEAE發生超過一次。未觀察到聲發射頻率或嚴重程度的劑量相關趨勢。第2部分中，接受 400mg AB-506的10名受試者中，有7名TEAE，沒有一名被評估與AB-506有關，所有TEAE都是1級/輕度。

第3部分中，在兩種劑量下均未觀察到CHB的死亡或嚴重不良事件。3名因兩種劑量水準的TEAE而停用AB-506。在D隊列（400mg）中，2名受試者在第24天和第25天出現4級轉氨酶升高，符合研究停止規則，均完全解決。在E隊列中（160mg），1名因短暫1級/輕度皮疹在第27天自行停用AB-506。在每個劑量下，70%-80%的受試者中觀察到TEAE。除短暫2-4級ALT或AST升高外，兩組中有5名(n = 2在400mg時，n = 3在160mg時)，大多數為1級AE，1名為疲勞的2級AE。

AB-506-003研究安全性方面：無HS死亡、但有2名SAEs（轉氨酶升高）在亞洲受試者中，導致所有受試者停止研究和早期終止研究藥物給藥（2名SAEs已完全解決）。另外，1名受試者因第10天出現TEAE（2級皮疹）而停止試驗。

抗病毒活性方面：在治療結束的第28天（EOT），HBVDNA平均下降呈劑量依賴性，160mg AB-506劑量組較基線下降 2.1 log10 IU/ml，400mg劑量組下降 2.8 log10 IU/ml（不包括2名因ALT升高而早期停用的受試者）。AB-506在B肝e抗原陽性和陰性受試者中的反應相似。1名接受160mg的受試者，由於在基線時存在 I105T變體而沒有反應。在停止治療後，所有受試者的HBVDNA都恢復到前處理值，只有1名在AB-506早期停藥後開始服用替諾福韋艾拉酚胺。在基線檢測到HBVRNA的受試者中（多數為B肝e抗原陽性），所有受試者都經歷了至少 2.0-log10 copies/ml 的下降或在28天/EOT時達到了<定量下限(LLOQ)水準。

治療期間血清乙型肝炎病毒(HBV) DNA (A)和血清HBVRNA (B)與基線相比的平均(±SEM)變化

小番健康結語：綜合研究人員對AB-506開展的兩個1期試驗安全性和有效性數據，大體結論是：AB-506是一種有效的泛基因型小分子HBV衣殼抑製劑，機制上，它可以抑製HBV前基因組RNA的包封，已經在健康受試者和慢B肝受試者的兩個隨機、雙盲1期試驗中評價AB-506的安全性、PK和抗病毒活性，其中：

對健康受試者進行了單劑量上升和多劑量AB-506或安慰劑（30-1000mg或400mg，每日給藥連續10天）的評估。對慢B肝受試者分別進行了AB-506（分別以160mg或400mg）或安慰劑進行28天評估，在第28天時，160mg 和 400mg AB-506的平均HBVDNA相較基線下降分別為 2.1 log10 IU/ml 和 2.8 log10 IU/ml；

有 4名慢性B肝受試者（都是亞洲人），在HBVDNA下降時出現了4級ALT升高；三個事件導致治療中斷。在第2項隨訪研究中，2名亞洲健康受試者發生了嚴重羊膜變性事件而導致治療和研究終止。核心結論是，AB-506的結果可以使平均HBVDNA下降 >2 log10，但在4名亞洲CHB中觀察到短暫但嚴重的ALT耀斑。在健康受試者隨訪中，又有2名亞洲健康受試者出現了4級耀斑，這也提示AB-506肝毒性導致的ALT升高。基於這些1期數據，AB-506的臨床開發計劃被終止。返回搜狐，查看更多

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