貝錦新/曾益新合作組首次在多組學水準繪製了NK/T細胞淋巴瘤中EB病毒的特徵圖譜

責編丨迦漵

NK/T細胞淋巴瘤（ natural killer T-cell lymphoma）好發於鼻咽部位，是一類高發於亞洲和南美洲的惡性淋巴瘤【1】。EB病毒（Epstein-Barr virus）感染被認為是NK/T細胞淋巴瘤發病的重要誘因【2】，但其中的具體分子機制尚未被完全揭曉；並且，相對於95%以上成人已攜帶EB病毒【3】，EB病毒感染與多種其他腫瘤相關的現象讓EB病毒感染的致癌作用和機制更顯神秘。

2018年12月13日，中山大學腫瘤防治中心貝錦新課題組和曾益新課題組合作在Leukemia雜誌上發表了題為Genomic and transcriptomic landscapes of Epstein-Barr virus in extranodal natural killer T-cell lymphoma的研究論文，該研究首次在多組學水準繪製了NK/T細胞淋巴瘤中EB病毒的特徵圖譜，發現EB病毒的重要疾病特異序列特徵和分子事件，部分揭示了EB病毒參與致癌貢獻的新機制。

為揭示EB病毒在NK/T細胞淋巴瘤發病中扮演的角色，研究者利用高通量測序技術獲取了NK/T細胞淋巴瘤中EB病毒基因組與表達譜資訊，並與公共資料庫相應數據進行比較分析。結果發現，NK/T細胞淋巴瘤中存在特異的EB病毒基因組序列突變特徵，而且EB病毒編碼基因表達圖譜與鼻咽癌、胃癌等EB病毒相關腫瘤存在顯著區別，說明EB病毒可能通過獨特的分子機制參與NK/T細胞淋巴瘤發生發展，提示存在特定轉化能力的疾病特異EB病毒亞型。

圖1. 進化樹展示EB病毒基因組存在疾病特異性（內環色帶）和地域特異性（外環色帶）

進一步分析發現，NK/T細胞淋巴瘤樣本中EB病毒基因組存在多克隆現象，同時普遍存在大片段缺失事件，包括重要的BART基因區域；深入分析還發現，患者腫瘤基因組中存在EB病毒基因片段整合插入事件；這些分子事件，均造成相應區域基因的干擾現象，比如BART區域miRNA的表達缺失、NHEJ1的異常低表達等。已有的研究證實這些關鍵基因異常與多種腫瘤發生發展有關，提示了EB病毒參與致癌貢獻的新機制。

圖2. EB病毒片段插入人類基因組關鍵基因示意圖

該研究首次在多組學水準繪製了NK/T細胞淋巴瘤中EB病毒的特徵圖譜，發現EB病毒的重要疾病特異序列特徵和分子事件，提示了類似於HPV和HBV的病毒整合插入致使的宿主基因表達干擾可能是EB病毒參與腫瘤發生發展的新機制，為EB病毒的可致癌潛力提供了又一重要證據，為研發EB病毒疫苗和篩選腫瘤治療靶點提供了新的依據和思路。Leukemia在短短兩個月內直接接受並在線發表了這項成果。

據悉，中山大學腫瘤防治中心貝錦新研究員、曾益新院士和新加坡國立癌症中心Choon Kiat Ong研究員為本文的通訊作者，彭柔君副主任醫師、韓博煒特聘副研究員、蔡清清主任醫師為共同第一作者。

貝錦新研究團隊介紹：主要以臨床優勢和基礎研究相互結合為驅動力，注重多學科、多領域交叉合作，圍繞EBV感染相關惡性腫瘤關鍵科學問題，在腫瘤遺傳、分子標誌物篩選及其功能探索等方面開展系統研究，以期為惡性腫瘤的精準醫學研究和轉化應用提供解決方案。近五年來在Lancet Oncology、Leukemia、Nature Communications、Human Molecular Genetics等著名專業期刊發表重要研究成果。

參考文獻：

1、Chaudhary RK, Bhatt VR, Vose JM. Management of extranodal natural killer/t-cell lymphoma, nasal type. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2015;15:245–52.

2、Komabayashi Y, Kishibe K, Nagato T, Ueda S, Takahara M, Harabuchi Y. Circulating Epstein-Barr virus-encoded micro-RNAs as potential biomarkers for nasal natural killer/T-cell lymphoma. Hematol Oncol. 2016;35:655–63.

3、Lieberman PM. Virology. Epstein-Barr virus turns 50. Science. 2014;343:1323–5.

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