因為血清陰性結果，可能你漏診了近兩成類風濕關節炎

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診斷類風濕關節炎，看的不僅僅是類風濕因子和抗環瓜氨酸肽抗體。

患者，女，49歲，以「反覆多關節腫痛7年余，加劇1周。」入院。

患者7年余前無明顯誘因出現雙手近端指間關節腫痛，伴晨僵，曾就診當地醫院，查類風濕因子（RF）、抗環瓜氨酸肽（CCP）抗體均正常，雙手關節X線片未見明顯骨質異常，未明確診斷。

患者之後關節腫痛、晨僵反覆發作，並逐漸累及雙手掌指關節、雙腕、雙膝、雙足關節，呈遊走性進行性加重，2年前就診我科門診，查RF、抗CCP抗體：正常，C反應蛋白（CRP）：53.87mg/L，血沉（ESR）：100mm/h，診斷「類風濕關節炎（RA）」，予潑尼松抗炎、抑製免疫，甲氨蝶呤、羥氯喹改善病情等治療後癥狀改善，後於我科門診規律診治。

1年前遵醫囑停用潑尼松，病情控制尚可。近日規律服藥過程中多關節腫痛仍時有發作，1周前著涼後出現雙腕、雙手掌指關節、近端指間關節、雙膝關節腫痛再發，皮溫稍高，活動受限，伴晨僵，持續時間大於數小時，再次就診我科門診，以「RA」收住入院。

★ 入院查體：

體溫 36.7℃，血壓 124/81mmHg。神志清楚，雙肺呼吸音清，未聞及乾濕性囉音。心律齊，心率 109次/分，心音正常，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音，雙手掌指關節、近端指間關節、雙膝關節（左膝為甚）腫脹、壓痛、皮溫稍高，雙膝關節可觸及骨摩擦感，雙下肢無浮腫，病理征未引出。

★ 輔助檢查：

CRP：91.30mg/L，ESR：99mm/h，降鈣素原檢測：正常；

RF、抗CCP抗體、抗角蛋白抗體均正常；

抗核抗體（滴度）+抗ds-DNA抗體+ENA譜：正常；

抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）四項：正常；

體液免疫檢查：免疫球蛋白IgA 2.00g/L，免疫球蛋白IgG 16.69g/L，余正常。

★ 心電圖：1.竇性心律；2.完全性右束支傳導阻滯。

★ 手掌正斜位片、雙膝正側位片、雙足正斜位X線片：

1.雙側腕關節間隙及雙側部分近側指間關節間隙變窄，以左腕關節為著，雙側掌指關節及雙腕關節周圍骨質密度減低，骨小梁稀疏，左腕部分腕骨骨質模糊，考慮雙手RA；

患者手掌X線片

2.雙足諸骨骨質疏鬆；

3.雙膝關節未見明顯骨質病變；

4.雙膝髕上囊少量積液。

★ 雙手關節彩超：

1.雙側腕關節及掌指關節部分可見滑膜增生（1級）、滑膜血流信號（1級)、骨侵蝕（1-2級）；

2.左手第一指間關節少量積液。

入院診斷：RA。

RF是RA中第一個被發現的由B細胞產生的、針對變性IgG Fc段的自身抗體，對RA診斷敏感性和特異性在70％-80％。

抗CCP抗體對RA的診斷也具有高度的特異性，並可作為RA早期診斷的實驗室指標。目前認為抗CCP抗體對RA診斷敏感性為50%-78%，特異性為96%。抗CCP抗體陽性提示RA患者骨質破壞重、預後不良。

有部分研究報導提示抗CCP抗體對RA的敏感度在40%-50%，低於RF，因此臨床中疑診RA患者應同時檢測RF和抗CCP抗體，以提高RA的早期診斷。

臨床中有部分RA患者同本文患者一樣RF、抗CCP抗體均為陰性，此類患者被學者們定義為血清陰性類風濕關節炎（Seronegative rheumatoid arthritis，SNRA），有文獻報導SNRA佔RA患者10%-20%。

多位學者研究報導SNRA與血清陽性類風濕關節炎（Seropositive rheumatoid arthritis，SPRA）臨床表現比較結果並不一致，可能與研究中入組RA患者採用的分類標準不同有關。採用1987美國風濕病學會（ACR）RA分類診斷標準的研究結果提示SNRA患者病情均較輕；而採用2010ACR/歐洲抗風濕聯盟（EULAR）RA分類診斷的文獻報導，SNRA病情與SPRA類似，甚至病情活動度更高。

本文此例SNRA患者病程長，在規律使用甲氨蝶呤、羥氯喹的基礎上仍出現病情複發，故臨床中不能簡單認為SNRA是一種病情較輕的RA亞型而給予較弱的治療方案。

因SNRA患者RF、抗CCP抗體均陰性，故臨床中更容易診斷延遲和誤診，其診斷是風濕科醫師面臨的一個重要的挑戰，需要更為紮實的風濕病臨床思維。雖然X線平片在臨床上應用廣泛，但無法發現早期滑膜炎和骨髓水腫等活動性炎症，因此僅靠X線，對RA的早期診斷有非常大的局限性。

近年來，隨著MRI和關節超聲新型影像學技術的應用，顯著提高了RA早期診斷率。2013年EULAR RA治療中推薦X線片作為檢測關節破壞的首選檢查手段，但若X線片未檢測到關節破壞，可通過超音波和/或MRI檢測是否存在RA的早期關節破壞（尤其對於早期RA）。

本文患者病程早期X線未見骨質破壞，若當時能及時行關節MRI或超聲檢查可能可以早期診斷RA，避免後續病程的不良發展。此外，開展更多RA相關自身抗體的聯合檢測，亦可提高RA的早期診斷率。

小結

目前國內外尚無針對SNRA的具體診療推薦，筆者認為SNRA治療原則應同SPRA一致，遵循RA的國內外指南推薦，即確診後應儘早開始傳統改善病情抗風濕藥物（DMARDs）的治療；甲氨蝶呤為錨定藥物，必要時可聯合使用DMARDs；急性期可短期使用糖皮質激素作為橋樑。

密切隨訪此類患者，以達標治療為治療目的，定期監測RF、抗CCP抗體等RA相關自身抗體及關節影像學，注意排除腫瘤等疾病繼發的關節炎可能。

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