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任澤平談我國疫苗監管:有效性檢驗比例大部分僅5%

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  來源:澤平巨集觀

  文:恆大研究院任澤平 李建國 孔藝穎

  實習生顏磊對數據收集有貢獻

  疫苗,事關國計民生和人民生命健康,卻成為部分不法分子牟取暴利的工具。近年我國疫苗事件頻發,違法違規亂像觸目驚心,甚至重大案件一年數起。是什麽造成了這些亂像?

  除了將不法企業和個人繩之於法,我們必須重新審視我國醫藥監管體制和疫苗產業的深層次問題,以此為契機深刻反思並作出重大改革,從根本上治理,避免悲劇一再重演,推動高品質發展和滿足人民美好生活需要。雖然有時推動社會進步像化石一樣漫長,但我們必須懷抱理想主義,砥礪前行,願生命得到尊重。

  1      我國疫苗產業和監管現狀

  1.1      我國免疫規劃發展

  我國在建國以前,免疫預防工作十分落後,天花、白喉、百日咳、麻疹等傳染病嚴重威脅我國人民的身體健康。

  建國之後,我國逐漸意識到開展人群免疫工作的必要性。50年代,全國多次開展普種牛痘;60年代,在全國開展卡介苗、脊灰疫苗、麻疹疫苗和百白破疫苗“四苗”的接種工作;70年代初,開始免費接種破傷風類毒素。

  1978年以後,我國正式實施計劃免疫,卡介苗、脊灰疫苗、百白破疫苗、麻疹疫苗列入國家免疫規劃,並經過1992年、2008年、2016年三次增補,將國家免疫規劃的疫苗擴充至14種,即我國現有的14苗15病的一類疫苗。

  我國一類疫苗是政府免費向公民提供的疫苗,費用由政府承擔,壟斷程度較高,二類疫苗是公民自費接種的其他疫苗,費用由受種者或其監護人承擔,市場競爭激烈。

  1.2      我國疫苗產業現狀:生產大國,高速增長

  總量方面,我國是世界上最大的疫苗生產國,共有45家疫苗生產企業,可生產63種疫苗,預防34種傳染病,是世界上為數不多的能夠依靠自身能力解決全部計劃免疫疫苗的國家之一。2015年我國疫苗產業市場規模從2005年的65億元增至245億元,年均複合增長率達14%。

  市場結構方面,《2017年生物製品批簽發年報》顯示,我國每年批簽發疫苗約5-10億人份,其中國產疫苗佔據絕大部分份額,進口疫苗僅佔5%以下。

  1.3      疫苗上市流程:環節多,周期長

  我國疫苗從研發到使用主要可以分為五大階段:研發階段、注冊階段、生產階段、流通階段、使用階段。

  研發階段。研發階段一般8-10年,具體分為實驗室研製、臨床前研究、臨床試驗。實驗室研製需要經過反覆嘗試才能得到與預期效果相符的疫苗,實驗室研製後要進行臨床前研究,這一階段需要動物實驗。所有動物安全性評價的前提下,可以向藥品監管部門申請臨床試驗,臨床試驗分為I、II、III期三個研究階段,III期臨床試驗結束,證實獲得預期臨床效果,且安全性良好,企業方可進行後續的藥品注冊證申請工作。

  注冊階段。注冊階段一般3-5年,生產企業將研發階段形成的所有資料遞交藥品監管部門申報藥品注冊證。藥品監管部門受理申請後,依照法定程式,對擬上市銷售疫苗的安全性、有效性、品質可控性等進行審查。經過產品技術檔案審查、生產現場核查以及整改後再審查(如需要)等一系列過程,且合格之後,藥品生產企業才能拿到藥品的注冊批件。試生產一月之後,經過CFDA組織相關技術人員根據《藥品生產品質管理規範》(GMP)對生產線進行檢查合格後,方可取得GMP證書。藥品注冊批件及GMP證書均取得後,生產企業才正式可以生產用於上市的產品。

  生產階段。企業拿到注冊生產批件後,需按照已批準的工藝流程進行採購、生產、檢定、灌裝等操作。每批疫苗生產出後,需送至我國食品藥品檢定研究院進行批簽發,檢驗合格後拿到批簽發合格證,產品方可上市銷售。

  流通階段。這一階段主要就是銷售以及產品運輸、儲存的過程,要嚴格按照《疫苗流通和預防接種條例》的要求,在省級公共資源平台獲得得標採購合約,方可按照要求配送到疫苗接種部門。

  使用階段。疫苗接種部門根據要求接種疫苗,這一階段還有一部分臨床研究稱之為IV期臨床研究,是指新藥上市後應用研究階段,以考察疫苗在大面積人群使用的安全性和有效性。

  1.4       疫苗管理體系:重審批,輕監管,頭重腳輕

  整體而言,2011年我國首次通過世衛組織國家疫苗管理體系評估,並於2014年通過該體系複評,我國疫苗管理體系已初步形成。目前我國疫苗監督管理涵蓋上市許可、批簽發、上市後監管(包括接種後不良反應監測)、實驗室管理、監管檢查(GMP)和臨床試驗監管6項職能,覆蓋了從疫苗研發到使用的各個環節。

  但我國疫苗管理體系仍然存在“頭重腳輕”的問題,即重審批、輕監管。疫苗監管包括上市前監管與上市後監管:上市前監管,主要是以注冊審評為核心的注冊審查體系,包括非臨床研究資料、臨床研究資料審查,以及生產體系考核,全部通過後方可取得藥品注冊批件及GMP證書;上市後監管,主要依據《藥品生產品質管理規範》、《藥品經營品質管理規範》等規章,通過檢查、不良事件監測、疫苗召回等方式實現,具體檢查措施有抽查、飛行檢查、有因檢查,抽檢由中檢院負責實施,飛行檢查、有因檢查由藥品審核查驗中心依據生產品質管理規範開展,檢查過程中,主要依賴檢查員現場核實,逐條檢查。

  在疫苗管理體系中,批簽發是確保疫苗安全有效的最後一道關口。我國從2006年1月1日對全部上市疫苗實施批簽發,即每批製品出廠上市或者進口時進行強製性檢驗、審核的制度。檢驗不合格或者審核不被批準,不得上市或者進口。批簽發之前,中檢院對疫苗的安全性、有效性進行檢驗,對於安全性是全部批次都檢驗,而對於有效性則進行隨機抽樣檢驗,不同品種抽驗比例不同,大部分比例為5%。

  根據中檢院《2017年國家藥品抽檢年報》,2017年國家藥品抽檢共抽檢生物製品91批次,涉及預防類4個品種、治療類2個品種、診斷類1個品種。經檢驗,符合規定89批次,不符合規定2批次,均為吸附無細胞百白破聯合疫苗。吸附無細胞百白破聯合疫苗共抽取兩個廠家4批次產品,所有批次檢品的鑒別試驗、安全性檢測項目均符合規定,但有2批次疫苗效價測定不符合規定,其中1批次破傷風效價和百日咳效價不符合規定,1批次百日咳效價不符合規定。

  2      我國疫苗產業和監管的主要問題

  2.1      近年來疫苗安全事故頻發

  近年來,我國疫苗安全事故頻發,平均隔年一起,甚至每年一起、一年數起。在各類疫苗安全事故中,狂犬疫苗成為重災區,原因是狂犬疫苗在二類疫苗中銷售額最高,最為有利可圖(參考圖表1)。

  2.2      行業生態:以管道行銷、追逐利潤為核心,缺少安全和法律意識

  我國疫苗行業起步較晚,目前整體尚處於早期發展階段,管道行銷、追逐利潤仍是行業發展的本質,銷售費用高企、商業賄賂事件頻發,尊重生命、重視品質的行業氛圍有待提高,良性的行業生態尚未有效建立。

  A股醫療保健板塊共有290家公司,其中4家以疫苗為主業。Wind數據顯示,2017年A股醫療保健板塊總銷售費用達1772億元,佔總營業收入的15%,其中14家超過50%;4家疫苗公司總銷售費用達18億元,佔營業收入38%;4家國際疫苗巨頭(輝瑞、默沙東、賽諾菲、GSK)總銷售費用佔比28%。反觀研發費用,A股醫療保健板塊總研發費用319億元,佔總營業收入的2.8%;4家疫苗公司除沃森生物外,研發費用佔比均未超過10%;4家國際疫苗巨頭總研發費用佔比17%。

  近5年涉人用疫苗犯罪刑事案件共408件,其中行賄、受賄、對部門行賄共166件,佔比44%。

  2.3      藥監系統:有效性檢驗不足、處罰不力

  資源限制導致質檢重安全性、輕有效性。在國家疫苗管理體系中,批簽發是疫苗上市使用前確保安全有效的最後一道關口,但目前中檢院由於資源限制,隻對疫苗安全性進行批批檢驗,有效性檢驗比例大部分僅為5%,而此次長生生物事件中的百白破疫苗正是有效性上出了問題。

  我國藥品管理法及地方藥監的行政隸屬關係導致處罰不力。我國藥品管理法對生產銷售假藥及劣藥的處罰做出了規定,罰款金額僅為貨值金額的2-5倍及1-3倍,震懾力有限。另一方面我國地方食藥監局在行政費用、人事任命等方面均由地方政府負責和管理,國家藥監局只有業務指導權,也是地方食藥監局對違規行為處罰不力的原因。

  2.4      生產企業:質控部門不獨立

  全球來看,企業內部的質控體系是保障疫苗製品安全有效的主要環節之一。輝瑞、默沙東等大型跨國藥企是疫苗行業品質控制的標杆,質控體系完善,質控部門地位較高且相對獨立,對疫苗製品的出廠與否具有一票否決權,保障了出廠疫苗製品的安全有效。

  而我國疫苗製品品質的保障主要以政府監管為主,生產企業普遍缺乏完善的質控體系,質控部門在企業內部地位不高,對疫苗製品的出廠銷售無決定權,在國內管道行銷、追逐利潤的行業生態下,企業質控部門難以充分發揮作用,成為我國疫苗行業安全事故頻發的重要原因。

  3      國際經驗

  3.1      美國

  美國於1980年代先後通過了《國家兒童疫苗傷害法案》和《疫苗傷害賠償程式》,並由此建立了疫苗安全管理體系的基本框架:國家疫苗項目辦公室(NVPO)、疫苗資訊陳述書(VIS)、疫苗不良反應監測系統(VAERS)、國家疫苗傷殘補償項目。在嚴格的監管體系下,美國FDA過去10年隻強製召回疫苗3次,一次是標簽錯誤,一次是生產過程汙染,一次是生產過程可能存在的製造問題。

  3.1.1      1955年脊灰疫苗事件

  1955年,美國卡特實驗室製造的脊灰疫苗因病毒滅活不充分,部分疫苗含有活體病毒,而安全檢測也未發現,最終造成4萬人染病、113人終生癱瘓、5名兒童死亡。事件發生後,生產方向受害者及家庭支付了數百萬美元的巨額賠償,同時卡特實驗室微生物研究所所長被開除,美國衛生部秘書長Hobby和美國國立衛生研究院主任Sebrell引咎辭職。

  這一事件及1970年代的百白破疫苗安全問題共同導致了美國的疫苗抵製運動,疫苗接種率直線下降,導致美國脊髓灰質炎發病率出現反覆。為了重建民眾對疫苗的信心,美國國會於1986年、1988年分別通過了《國家兒童疫苗傷害法案》、《疫苗傷害賠償程式》,逐步建立了美國疫苗安全管理體系的基本框架:國家疫苗項目辦公室(NVPO)、疫苗資訊陳述書(VIS)、疫苗不良反應監測系統(VAERS)、疫苗救濟基金。

  3.1.2      國家疫苗項目辦公室(NVPO)

  國家疫苗項目辦公室負責協調所有和疫苗相關的政府部門活動,包括CDC(疾控中心)、FDA(食藥監局)和HRSA(健康資源和服務管理局)。其中FDA的生物製品審評與研究中心職員數量超過1000人,隨時監控上市後疫苗的安全風險,發現問題後可立即責成疫苗召回或下架。

  3.1.3      疫苗資訊陳述書(VIS)

  疫苗資訊陳述書由美國CDC製作並下發給各州及地方的衛生機構、醫院,並要求在接種前必須向被接種者或監護人提供。疫苗資訊陳述書內容包括疫苗所預防疾病的簡單描述、益處及風險。

  3.1.4      疫苗不良反應監測系統(VAERS)

  美國疫苗不良反應監測系統於1990年建立,用於收集和分析接種疫苗後產生的所有健康影響,包括與疫苗本身無關的影響。該系統最大特點為無門檻,任何人均可向該系統提交報告。2017年共提交不良反應報告約3.9萬份,其中嚴重不良反應6400個。

  3.1.5      國家疫苗傷殘補償項目

  國家疫苗傷殘補償項目,即疫苗救濟基金,用於賠償由於接種疫苗而產生的個人健康傷害。資金來源於疫苗傷害表中疫苗的稅收收入,徵收標準為1個接種劑量繳納0.75美元稅收。賠償方案基於“無過錯”原則,即不需要證明醫療機構或疫苗生產商存在過錯。1988年以來,該基金共收到約1.8萬份賠償申請,其中90%得到裁定,30%得到賠償,賠償總額37億美元。

  3.2      日本

  日本疫苗管理制度在經歷多次安全事故後不斷強化,目前疫苗管理制度在國際上較為先進,尤其是電子信息化水準、不良反應的全部上報原則、賠償的結果責任原則具有鮮明的特點,保證了日本疫苗管理的全程可追溯、標準化及風險控制水準。

  3.2.1      1996年B肝疫苗事件

  1996年起,日本髒器製藥公司生產的B肝疫苗使用了艾滋病及B肝攜帶者的血清,導致部分接種者患病。該事件最終迫使日本厚生省向受害者進行了總額3.2兆日元(390億美元)的賠償,成為日本歷史上最大的國家賠償案件。

  3.2.2      全程可追溯:條碼、電子標簽

  日本疫苗製品生產、流通等各環節管理嚴格,充分利用條碼、電子標簽等技術手段,每支疫苗均記錄有從出廠到使用的各類資訊,最大程度保障疫苗的安全有效,同時提高整個行業的標準化及規範化水準。

  3.2.3      接種:充分資訊說明

  接種前,醫生會首先檢查接種者身體並告知疫苗的批次、可能的不良反應及護理措施等資訊,接種後需等待15分鐘,護士確認沒有過敏及異常反應後方可離開。

  3.2.4      不良反應:全部上報

  日本規定,生產廠家需將所生產疫苗的所有不良反應上報,同時在不良反應監測機構中增加第三方醫師及專家,以增強社會監督。而國際通行做法為“安全比率”,即不良反應在一定比率下不予上報,日本做法明顯嚴於國際通行做法。

  3.2.5      賠償:結果責任原則

  1994年和1999年,日本兩次修改《預防接種法》中國家責任部分,規定對疫苗接種事故實行結果責任原則,即無論過失如何,只要厚生勞動大臣認定不良反應由疫苗接種導致,接種者即可獲得補償,包括醫藥費、住院津貼、殘疾兒童養育補助、一次性死亡補助、喪葬費等。

  4      建議

  4.1      增強藥監系統獨立性

  在行政費用及人事任命上增強藥監系統的獨立性,提高國家藥監局對地方藥監局的實際管轄權,或將醫藥安全情況記入當地政府的政績考核。

  4.2      適當提高批簽發有效性檢驗比例

  將目前大部分品種5%的有效性抽檢比例提高至10%或更高,提高對疫苗有效性的檢驗力度,增強對“無效無害”疫苗的監管和打壓力度。

  4.3      檢驗機構市場化

  借鑒發達國家的模式,放開檢驗機構的行業限制,將檢驗機構進行市場化改革,在有效監管下提高運行效率。

  4.4      提高假劣藥罰款金額上限,加強震懾力

  將目前假劣藥罰款金額上限由貨值的5倍、3倍提高至10倍、5倍或更高,增強法律對生產銷售假劣疫苗的震懾力,並對主要涉案人員實行終身市場禁入處罰。

  4.5      建立疫苗事故賠償制度

  建立政府主導的疫苗救濟基金,頒布具體賠償流程方案,消除公眾對疫苗的疑慮,避免疫苗抵製及流行病反彈。

  4.6      引導疫苗生產企業建立現代企業管理制度,提高品質控制水準

  提高企業的品質控制水準是疫苗製品安全有效的重要保障,因此應積極借鑒跨國製藥公司的質控體系,提高質控部門的地位及獨立性,從源頭減少問題疫苗的產生。

  4.7      加強資訊公開及科普,避免疫苗抵製

  根據WHO估計,免疫接種目前每年可預防200萬-300萬例死亡,免疫是最成功和最具成本效益的公共衛生乾預措施之一。面對負向事件和輿論,衛生服務機構應發揮職能,加強對免疫工作的科普工作。人民群眾需正確認識免疫的重要性,切忌談苗色變、抵製疫苗。

責任編輯:李彥麗

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