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從分子生物學,衣殼抑製劑方向,介紹5種在研B肝新藥開發進展_rc

B肝病毒(HBV)的核心蛋白抑製劑,以往也稱為B肝病毒衣殼抑製劑,我們可以看到,當前全球在HBV新藥研發領域,許多研究藥物是針對這一靶點的。接下來,小番健康將依次介紹B肝病毒基本的分子生物學、部分在研B肝新藥(衣殼抑製劑方向開發)和我國近期針對該靶點的研究進展。

從分子生物學,衣殼抑製劑方向,介紹5種在研B肝新藥開發進展

B肝病毒分子生物學方向,約有90%的B肝病毒粒子包含約3.2kb的雙鏈松弛環狀(rc)DNA基因組。每個rcDNA模板都包含一條完整的負鏈,通過磷酸酪氨酸和B肝病毒聚合酶共價結合,部分正鏈。其余的10%B肝病毒粒子,包括雙鏈線性(dsl)DNA基因組,這些基因組由正鏈合成的原位引發而產生的。感染後,rcDNA與dslDNA基因組被宿主的核DNA修複機制轉化成為另一種形式,也就是共價閉合環狀DNA(cccDNA)。

cccDNA作為所有轉錄本的複製模板,所有轉錄本都具有多聚腺苷酸化的 3' 末端。B肝病毒在複製過程中,這些轉錄本被翻譯成為7種病毒蛋白。病毒前核心區(Precore)mRNA被翻譯和蛋白水解加工來產生B肝病毒的e抗原(HBeAg),而pgRNA不僅被逆轉錄,並且還被翻譯形成病毒聚合酶與B肝病毒核心抗原(HBcAg)。而PreS和S mRNA則被翻譯成大、中和小包膜蛋白。X mRNA被翻譯成為HBx 蛋白。

pgRNA和病毒聚合酶結合,該複合物募集HBcAg二聚體進行衣殼化。在核衣殼內,rcDNA或dlsDNA被逆轉錄成為互補的pgRNA。該pgRNA模板隨後通過病毒聚合酶的RNase H 活性降解。核衣殼與包膜蛋白相互作用,並分泌病毒粒子。包膜蛋白也可以組裝成為非感染性亞病毒顆粒、細絲和球體,它們不包含B肝病毒DNA基因組。

B肝病毒衣殼抑製劑方向,研發人員主要是基於影響B肝病毒複製的其他步驟,如抑製HBV衣殼的脫殼或者組裝,以阻斷HBV衣殼蛋白裝配或加速其降解,阻斷HBV複製生命周期的其中一個步驟,即衣殼裝配步驟!這是目前研發人員在設計B肝病毒衣殼抑製劑在研新藥的基本思路,並且全球基於該靶點的在研新藥也有許多,已有進入臨床試驗階段。

從該靶點研發特點來看,因為B肝病毒核衣殼的高分辨率結構可用性,這也促進了多種衣殼組裝調節劑的臨床開發,小番健康主要介紹5種。例如,在I期臨床研究中,顯示出對初治慢性HBV患者具有良好耐受性的JNJ-56136379 (JNJ-6379) 。雖然,I期結果表明,其對B肝表面抗原(HBsAg)水準沒有任何影響,但仍有32%(13/41) 受試者在治療4周時,檢測不到HBVDNA水準。

許久未更新進展的化合物NVR 3-778,也是基於這一靶點,以往其作為單一療法研究,在給藥時顯示受試者血清中的HBVDNA和HBVRNA水準下降,在與聚乙二醇IFN-α聯用時,研究人員觀察到調降HBV DNA與RNA水準的幅度更大。ABI-H0731,它在300毫克/日給藥時,顯示出良好安全性,但在一些受試者中,研究人員觀察到在其更高劑量後,出現了非特異性副作用,該研究藥物同樣可以導致HBVDNA與HBVRNA水準呈劑量依賴性下降。

我國東陽光藥自主研發的GLS4 ,它是一種靶向B肝病毒衣殼成熟的雜芳基二氫嘧啶衍生物,GLS4在與利托那韋(ritonavir)共同給藥時,研究人員觀察到在健康志願者(n=8)中,顯示出有效的體外抗病毒活性和耐受性。

小番健康結語:通過詳細介紹B肝病毒的分子生物學、B肝病毒複製周期中的衣殼脫殼和組裝步驟以及全球針對該靶點在研新藥進展,可以使我們更了解研發人員的藥物化學設計思路。值得一提的是,昨日2021年7月23日下午,由福建廣生堂公告中顯示,該公司自主研發的創新藥物GST-HG141的Ib期臨床試驗首例患者成功入組!(可見上圖:來源福建廣生堂公告)。返回搜狐,查看更多

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