在全球動物模型研究，比如在黑猩猩和土撥鼠臨床前研究中，B肝在研免疫療法藥物也表現出積極意義。口服TLR7激動劑GS-9620，可長期抑製血清和肝髒的B肝病毒DNA和血清B肝表面抗原或e抗原水準，並且誘導產生IFN-α和其他細胞因子和趨化因子，上調ISG表達，激活NK、CD8+T和B細胞。
B肝藥物研究進展，GS9688或9620，它們有哪些區別？
GS-9620是美國吉利德科學旗下研發藥物，該藥初步臨床數據表明，GS-9620可誘導不含血清干擾素的ISG15，並在低劑量下增強T細胞和NK細胞反應。然而，單藥或與核苷類藥物（NAs）聯合試驗時，儘管安全且耐受性良好，但並未觀察到抗病毒效果。因慢性B肝受試者耐受性問題，GS-9620可能被限制在次優劑量，因此設計並優化了一種新的口服TLR7激動劑（APR002）。
在慢性感染土撥鼠肝炎病毒（WHV）的土撥鼠，每周口服TLR7激動劑（APR002）耐受性良好，並產生相似的TLR7活性，具有明顯的藥理作用。這就是目前基於TLR7激動劑，全球比較具有代表性研究藥物的試驗進展（以上是免疫調節劑TLR7激動劑在乙型肝炎病毒靶向臨床試驗中的應用）。除了TLR7激動劑，還有一種是TLR8激動劑。
見上圖，是摩洛哥、日本、孟加拉國研究人員共同完成並發表在《Vaccines》雜誌的相關靶點藥物試驗進展。那麽，我們就要問什麽是TLR8激動劑呢？TLR8，它主要在單核細胞和髓系樹突狀細胞（MDC）中表達，在這些細胞中誘導強大的Th1激活。全球已有許多研究表明，TLR8激動劑的刺激，可以誘導強大的肝髒固有免疫反應。
例如，吉利德科學旗下的GS-9688（Selgantolimod）就是這項靶點藥物。GS-9688是一種口服活性、強效和選擇性的小分子TLR8激動劑，耐受性好，它在慢性B肝感染的土撥鼠模型中能夠誘導抗病毒反應。此外，GS-9688降低了HBV感染PHH的HBV-DNA、RNA和抗原水準，並在PBMC培養物中誘導TNF-α、IFN-γ、IL-12、IL-18、TNF-α和IFN-λ的表達。
GS-9688目前也作為第2期多中心、隨機、雙盲研究的代表性藥物之一。GS-9688在與口服抗病毒藥物聯合用藥較長時間內，具有良好耐受性，並顯示出劑量依賴性的藥效學活性，在24周內，5%的GS-9688患者的B肝表面抗原水準下降或e抗原下降超過等於1 log10 IU/mL。除了TLR7激動劑、TLR8激動劑，還有哪些關鍵免疫療法靶點藥物進入臨床試驗或被終止？
代表藥物RIG-I激動劑：SB9200（Inarigivir），它屬於一種含有蛋白質2的核苷酸結合寡聚結構域，通俗講也是一種口服的B肝抗病毒藥物。SB9200主要通過RIG-I具有直接活性的免疫調節活性。在慢性WHV模型中，治療12周以後，SB9200可降低血清WHV DNA，並顯著降低肝髒EHV和WHV表面抗原水準。而這些抗病毒作用與血液和肝髒中的IFN-α、IFN-β和ISGs的短暫誘導有關。
觀察到的抗B肝病毒免疫應答與直接激活B肝病毒作用完全一致。此外，前期Inarigivir的毒性特徵被認為是輕微的，大多數不良事件是輕微到中度的。但在進入第2期研究時，出現較為嚴重的不良事件，因而被Spring Bank公司終止用於慢性B肝患者治療藥物開發。可見，新藥開發不會一帆風順，前期尤其是臨床前數據或許十分令人鼓舞，但科學家依然不會忘記安全性和有效性才是新藥研發的前提條件。返回搜狐，查看更多
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