一些新穎的藥物開發策略被應用於全球B肝新藥項目，如B肝病毒進入抑製劑。這項新靶點主要是基於科學界發現了NTCP作為B肝病毒進入受體，提供病毒進入機制關鍵知識。這項關鍵知識有助於鑒定出多種阻止病毒進入宿主肝細胞的化合物。
B肝新穎藥物發現，NTCP作為進入受體，提供HBV進入機制關鍵知識
全球已有提出的各種策略以抑製B肝病毒進入肝細胞，源自L-HBs前S1結構域的小的乙酰化肽能夠有效抑製病毒進入，其在體內和體外均顯示出讓人鼓舞的研究結果。在最近一些研究進展中，新型環肽在體內導致B肝表面抗原（HBsAg）大量損失，IC50值在0.66至2.54μM之間，而不會影響NTCP受體的生理功能。另有一些研究表明，肽4B10能夠抑製人肝細胞培養物中的B肝病毒感染，IC50值在nM範圍內，未觀察到細胞毒性。
以上這類化合物中，最為重要的化合物是Myrcludex B（全球也稱為Bulevirtide）。Myrcludex B，它是由前S1區的47個氨基酸組成的合成的肉豆蔻酰化脂肽，在細胞培養物中與在B肝病毒感染的uPA/SCID人源化小鼠模型中，可以強烈抑製B肝病毒進入。另外，Myrcludex B僅在較高濃度下（IC50 = 52.5 nM）抑製膽汁鹽吸收。
在Myrcludex B的臨床試驗IIb期研究中，該類病毒抑製劑化合物表現出較好安全性和有效性結果。從Myrcludex B的進展看，Myrcludex B的脂質體制劑正在開發中，可通過口服給藥，具有出色的藥理學藥物-藥物相互作用特徵。2021年以來，已有幾種化合物被美國FDA批準並確定為NTCP-L-HBs相互作用的有效抑製劑。
值得注意的是，單克隆抗體也被發現是有效B肝病毒進入抑製劑。已有研究表明，單克隆抗體不僅可以抑製病毒進入，還可以阻止肝細胞分泌新的感染性病毒顆粒。在I期臨床研究中，全球已有科學家對2種單克隆抗體名為HBV-Ab17、HBV-Ab19的組合進行了評估，結果也證明了它們抗HBV感染的安全性和有效性。還有一些免疫抑製劑被臨床工作者發現屬於其他HBV進入抑製劑。
上圖：MYR公司Bulevirtide（MYR已被美國吉利德科學收購）
這些發現可作為HBV病毒抑製劑的化合物包括已廣泛使用的免疫抑製劑環孢菌素A及其衍生物；免疫抑製劑雷帕霉素；抗高脂血症的依澤替米貝；血管緊張素II受體拮抗劑厄貝沙坦，以及扎魯司特、原花青素及其類似物、樺木素衍生物、vanitaracin A等。
從目前B肝藥物研發方向看，一些新穎開發方法，比如NTCP細胞表面受體鑒定、有關cccDNA形成、調控及其表觀遺傳控制的詳細知識，cccDNA與pgRNA降解機理以及確定HBx蛋白在病毒轉錄中的作用等，都已經成為未來產生新化合物的開發靶點。以上所介紹的這些方向相比RNAi、反義寡核苷酸、衣殼組裝調節劑、治療性疫苗等，更具有科學突破意義。
因為上述發現，意味著對B肝病毒生命周期的更深入了解。此外，創新細胞與動物模型開發並使用也值得一提，因為當新型化合物應用於創新模型時，改善了體外和體內抗病毒活性和潛在毒性。返回搜狐，查看更多
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