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關於阿爾茨海默氏症大腦斑塊中發現的蛋白質的問題

老年癡呆症的影響充斥著大腦澱粉樣斑塊、蛋白質聚集amyloid-β為主。然而,amyloid-β片段從前體蛋白的正常功能幾十年來一直保持神秘。由Joris de Wit教授和Bart de Strooper教授長官的VIB和KU Leuven大學的一組科學家發現,這種澱粉樣前體蛋白通過與特定受體結合來調節神經信號的傳遞。調節這種受體可能有助於治療阿爾茨海默氏症或其他腦部疾病。研究結果發表在《科學》雜誌上。

自澱粉樣前體蛋白首次被發現以來,已經過去了30多年。20世紀80年代末,全球多個研究小組將在澱粉樣斑塊中發現的蛋白質片段追溯到位於21號染色體上的一個基因。該基因編碼一種較長的蛋白質,這種蛋白質被分裂成幾個片段,其中一個片段最終形成澱粉樣斑塊。

數十年的研究都集中在卵裂過程導致amyloid-β碎片的形成及其隨後的聚合,希望確定治療阿爾茨海默氏病的新途徑。與此同時,一個重要的問題仍然沒有得到解答:澱粉樣前體蛋白的其餘部分實際上是做什麼的?

尋找有約束力的合作夥伴

為了回答這個問題,威庫魯文腦與疾病研究中心(VIB-KU Leuven Center for Brain & Disease Research)喬裡斯·德威特(Joris de Wit)和巴特·德·斯特魯珀(Bart de Strooper)實驗室的博士後研究員希瑟·賴斯(Heather Rice)博士著手確定與澱粉樣前體蛋白相互作用的神經細胞受體。

「我們知道,澱粉樣前體蛋白通過細胞外釋放的那部分蛋白髮揮作用。為了理解它的功能,我們需要尋找位於細胞表面的結合夥伴。

研究人員在突觸上發現了一個受體,這是兩個不同的神經元連接傳遞信號的結構。賴斯說:「我們發現,澱粉樣蛋白前體的分泌部分與一種叫做GABABR1a的受體相互作用,這反過來又抑製了突觸的神經通訊。」

調製信號傳輸

「雖然在家族性澱粉樣前體蛋白的突變情況下的阿爾茨海默氏症影響amyloid-β的生產,我們真的不知道其他方面的蛋白質的功能導致阿爾茨海默氏症,」巴特?德?特魯說。他認為,新的發現為之前關於澱粉樣前體蛋白和阿爾茨海默病的研究提供了新的視角。「新發現的澱粉樣蛋白前體蛋白的作用可能是我們在老年癡呆症小鼠模型中看到的神經網路異常的基礎,也是人類患者臨床發病之前的基礎。」想到針對這種受體的治療可能會減輕阿爾茨海默氏症患者的這些異常,這是令人興奮的。

De Wit補充說,臨床意義可能遠不止於阿爾茨海默氏症:「有趣的是,GABABR信號已經被牽涉到多種神經和精神疾病,包括癲癇、抑鬱、成癮和精神分裂症。現在我們知道了澱粉樣前體蛋白的分泌部分是如何通過GABAB受體調節神經信號的,我們可以想出新的方法來開發藥物,在其他臨床環境中恢復這類神經信號。

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