重磅！癌症免疫治療獲得2018諾貝爾生理學或醫學獎

北京時間10月1日下午5點30分，諾獎委員會在瑞典卡羅林斯卡醫學院宣布，2018年諾貝爾生理學或醫學獎授予70歲的美國免疫學家詹姆士·P·艾利森以及76歲的日本免疫學家本庶佑，以表彰他們在癌症療法以及免疫負調控的抑製領域所作出的貢獻。

正如眾人所說的那般，Allison教授與本庶佑教授，以及其他科研人員在免疫療法上的開拓性貢獻，徹底改變了人類對抗癌症的格局。

那麼，免疫療法究竟是如何對抗癌症的呢？就讓小小醬為你做一次免疫療法的深度解析。本文將參考一些著名腫瘤專科醫院的治療方案著重介紹幾種經典的免疫療法。

免疫治療（immunotherapy）是指針對機體低下或亢進的免疫狀態，人為地增強或抑製機體的免疫功能以達到治療疾病目的的治療方法。免疫治療的方法有很多，適用於多種疾病的治療。

腫瘤的免疫治療旨在激活人體免疫系統，依靠自身免疫機能殺滅癌細胞和腫瘤組織。與以往的手術、化療、放療和靶向治療不同的是，免疫治療針對的靶標不是腫瘤細胞和組織，而是人體自身的免疫系統。

我們先來看一下免疫系統是如何對付癌症的：

人人都有患癌風險，因為我們每個人都有原癌基因。但並不是每個人都會得癌症，這依賴於一種是促進細胞生長的原癌基因，一種是控制細胞過分生長的抑癌基因，還有一種是檢查基因在傳遞過程中是否出錯的蛋白質之間的配合。

乾細胞、壓力、衰老和癌症之間潛在的相互作用

免疫治療有多種分類方法。比如，根據對機體免疫功能的影響，可分為免疫增強療法和免疫抑製療法。根據治療的特異性，可分為特異性免疫治療和非特異性免疫治療。根據治療所用的製劑，又可分為分子治療、細胞治療和免疫調節劑治療等，各類之間又有交叉。

免疫檢查點抑製劑療法

免疫系統有個「剎車」，叫做「免疫檢查點」 （immune checkpoint），看到正常細胞，它就會踩剎車。而癌細胞利用了這一點，偽裝成正常細胞，在免疫系統的車輪下逃過一劫。

免疫檢查點抑製劑，會拿掉免疫系統的「剎車」，讓免疫系統攻擊癌細胞。這種方法有望在癌症治療方面發揮更多作為。

從文獻資料來看，免疫檢查點（immune checkpoint）這個詞，最早是紀念斯隆-凱特琳癌症中心的James P. Allison等人在2006的一篇綜述文章中提出的，當時他們是為了介紹有免疫抑製作用的細胞表面蛋白CTLA-4。不過時至今日，學界在描述PD-1/PD-L1的時候，也採用了免疫檢查點這個詞。所以本文中的免疫檢查點指的也是CTLA-4和PD-1/PD-L1。

CTLA-4：第一個免疫檢查點抑製劑

▲詹姆士·P·艾利森，美國免疫學家。2014年獲生命科學突破獎、唐獎生技醫藥獎

詹姆士·阿利森教授現在是MD安德森癌症中心擔任免疫學教授和主席以及免疫治療平台執行主任。阿利森教授最重要的貢獻是他對CTLA-4免疫檢查點受體的研究。在幫助證明CTLA-4作為T細胞「製動」並阻止它們發揮抗病能力之後，他首次證明用抗體阻斷CTLA-4也可以預防小鼠腫瘤的發展。

癌症免疫療法可以追溯到上世紀80年代末。當時阿利森教授發現人體血液內的T細胞表面有一種叫做CTLA-4的分子，它會阻止T細胞全力攻擊「入侵者」，起著類似剎車的作用。如果「阻擊」CTLA-4，那麼T細胞受到的束縛會不會被解除進而全力對抗癌細胞呢？

10年後的1996年，阿利森利用小鼠實驗證實CTLA-4抗體阻斷T細胞抑製分子可以增強抗腫瘤免疫反應和腫瘤排斥。

阿利森將他的研究結果轉化為可用於臨床的藥物，從而開發出一種人源化抗CTLA-4抗體，也就是ipilimumab。2010年，ipilimumab成為第一種改善轉移性黑色素瘤患者生存的治療方法，並於2011年成為FDA批準的第一個檢查點免疫治療，這標誌著免疫治療的轉折點並「創造了一種全新的方法」。

目前，該藥物已被用於治療成千上萬患有晚期黑色素瘤的患者，其中近20％的患者在治療後十年內仍然存活——這幾乎是聞所未聞的癌症成功率，致癌近半數患者的生命在一年之內。

PD-1：改寫癌症治療史的免疫檢查點抑製劑

PD-1的發現比CTLA-4稍晚，是1992年由日本京都大學免疫學家Tasuku Honjo實驗室發現。

▲Tasuku Honjo（日語：本庶佑），日本免疫學家，美國國家科學院外籍院士，日本學士院會員。現任京都大學高等研究院特別教授。亞洲百大科學家。因PD-1、活化誘導胞苷脫氨酶的有關研究舉世聞名，曾獲得首屆唐獎生技醫藥獎、京都獎以及華倫·阿波特獎等重要榮譽。

(1)PD-1(programmed cell death protein 1)程式性死亡受體1，是表達在T細胞表面的另一種重要的免疫抑製跨膜蛋白。

(2)PD-1抑製劑的抗腫瘤機制

T細胞和B細胞是人體的兩種免疫淋巴細胞，都對特異性抗原產生反應。PD-1主要在激活的T細胞和B細胞中表達，功能是抑製細胞的激活。這是免疫系統的一種正常的自穩機制，因為過度的T/B細胞激活會引起自身免疫病，所以PD-1是我們人體的一道護身符。

但是，腫瘤微環境會誘導浸潤的T細胞高表達PD-1分子，腫瘤細胞會高表達PD-1的配體PD-L1和PD-L2，導致腫瘤微環境中PD-1通路持續激活，T細胞功能被抑製，無法殺傷腫瘤細胞。PD-1的抗體可以阻斷這一通路，部分恢復T細胞的功能，使這些細胞能夠繼續殺傷腫瘤細胞。

PD-L1在多種腫瘤細胞中均有上調錶達，它與 T細胞上的PD-1結合，抑製 T細胞增殖和活化，使T細胞處於失活狀態，最終誘導免疫逃逸。

PD-1抑製劑可阻斷PD-1和PD-L1的結合，上調T細胞的生長和增殖，增強 T細胞對腫瘤細胞的識別，激活其攻擊和殺傷功能，通過調動人體自身的免疫功能實現抗腫瘤作用。

(3)PD-1抑製劑已經批準的適應症有哪些？

自2014年9月以來，PD-1抑製劑已經被美國FDA正式批準用於：惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、肝癌、胃癌、腎癌、膀胱癌、頭頸部腫瘤、霍奇金淋巴瘤、Merkel細胞癌以及所有微衛星高度不穩定（MSI-H）的實體瘤。

此外，PD-1抑製劑在結直腸癌、食管癌、三陰性乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、宮頸癌、攝護腺癌、子宮內膜癌、膠質瘤、神經內分泌腫瘤、惡性間皮瘤、非霍奇金淋巴瘤等其他多種實體瘤中，顯示出了初步的、鼓舞人心的療效。

(4)目前上市的PD-1抑製劑有哪些？

截止目前，已有5種PD-1抑製劑在歐美幾十個國家上市，包括2種PD-1抗體和3種PD-L1抗體。分別是：

就在今年8月，基於相關成果研製的腫瘤免疫治療代表性藥物PD-1抑製劑Keytruda（簡稱K葯）和施貴寶Opdivo（簡稱O葯）為代表的「PD-1/PD-L1免疫治療藥物」正式進入中國，令國內廣大腫瘤患者和家人歡欣鼓舞，這代表以前很多無葯可治的晚期病人終於有了救命的「廣譜神葯」。

(5)PD-1抑製劑的療效

在絕大多數、未經挑選的實體瘤中，單獨使用PD-1抑製劑的有效率，其實並不高：10%-30%左右。唯一的例外，是經典型霍奇金淋巴瘤，有效率突破60%以上。

PD-1抑製劑有效率偏低，為何學術界和癌友圈還如此瘋狂和癡迷呢？主要的原因是：PD-1抑製劑療效的持久性。由於免疫系統具有記憶功能，因此一旦PD-1抑製劑起效，其中部分病友實現臨床治癒，也就是說五年、十年不複發、不進展、長期生存。

在開始接受PD-1抑製劑治療較早的惡性黑色瘤、腎癌以及非小細胞肺癌中，都已經觀察到了類似的現象：PD-1抑製劑的出現，將晚期惡性黑色素瘤和晚期非小細胞肺癌的生存率提高了數倍：晚期惡性黑色素瘤的5年生存率從15%左右，提高到了35%上下；而晚期非小細胞肺癌的5年生存率從5%左右，提高到了15%上下！

(6)PD-1抑製劑的副作用如何？

PD-1抑製劑，總體的副作用遠小於傳統的放化療。最常見的副作用是「流感」樣的表現：發熱、乏力、頭暈、全身肌肉酸痛、嗜睡等，發生率在30%左右，對症處理即可。

此外，大約5%-10%的患者，會出現嚴重的免疫相關的炎症反應：甲狀腺炎症（表現為甲亢、甲減、或先甲亢後甲減）、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎。

針對PD-1抑製劑的副作用，可根據患者情況，及時和醫生溝通並進行處理。

細胞免疫治療

細胞免疫治療療法，是採集人體自身免疫細胞，經過體外培養，使其數量成千倍增多，靶向性殺傷功能增強，然後再回輸到人體來殺滅血液及組織中的病原體、癌細胞、突變的細胞，打破免疫耐受，激活和增強機體的免疫能力，兼顧治療和保健的雙重功效。

1. DC疫苗療法

DC細胞俗稱樹突狀細胞，因成熟時伸出許多樹突樣或偽足樣突起而得名。

樹突狀細胞（DC）是人體內抗原遞呈能力最強的細胞，通常情況下人體內的DC細胞數量很少，只有在抗原遞呈細胞能正常發揮抗原遞呈作用的時候，身體才能有效識別病原，激活獲得性免疫系統，產生正常的免疫反應。

DC細胞治療通過採用病人自體的單核細胞在體外培養誘導生成DC，然後負載相應的腫瘤抗原，製成負載腫瘤抗原的DC，再將這些DC細胞注入體內後刺激體內的腫瘤殺傷性淋巴細胞增殖，發揮長期腫瘤監視作用和腫瘤殺傷作用，達到消滅腫瘤的目的。

我們以阿部腫瘤內科醫院具體診療方案來說明。

阿部腫瘤內科醫院，是日本一家專業研究和治療癌症的醫院。該院取得數項專利科研成果並且在日本國內乃至世界上一直扮演著行業領先、引領治療癌症技術變革的角色，治療癌症病例數也在日本遙遙領先。

DC（樹突狀細胞）疫苗療法

醫院使用專利技術ABeVax?，可增加繁殖單球細胞，每次僅需抽取25ml靜脈血，即可培養一次用的疫苗。目前同類醫院的免疫療法，一次采血需要3～5小時，一次性培養一個療程的疫苗進行冷凍保存。不但對患者的身體造成負擔，同時經過冷凍後的疫苗存活率也大大降低。而ABeVax?技術一次完成的樹突狀細胞數可達到1X107以上，並且存活率提高到97%。

治療方案：

※患者可以不需住院接受治療。

每2周至醫院採集少量血液，並接受疫苗的皮下注射。

該院每次採取患者25ml靜脈血，分離出血液中的單球細胞後，進行增殖，從而培養出大量的樹突狀細胞。在此基礎上，該院通過患者本身的癌細胞組織及人工抗體原取得抗癌原，培養後最終完成每個患者自身適用的「ABeVax?」多價樹突狀細胞疫苗。

1個療程治療時間為3個月，患者每2周進行采血及疫苗注射。

2. NK療法

NK細胞(Natural Killer Cell)又稱自然殺傷細胞。屬於大顆粒淋巴細胞，來源於骨髓，佔外周血淋巴細胞總數的5％-10％，是機體重要的免疫細胞。

NK細胞具有廣譜抗腫瘤細胞作用，其不依賴於抗原刺激作用，就可以非特異直接殺傷腫瘤細胞和病毒感染的靶細胞，對肺癌、肝癌、卵巢癌、食道癌、結腸癌、胃癌、宮頸癌、骨癌等均有效果，以NK細胞為中心的巨噬細胞，24小時加以監視，一旦發現癌細胞，就陸續加以清除。

因此，在機體免疫監視和早期抗感染免疫過程中起重要作用，是抗瘤免疫的第一線細胞，能迅速溶解某些腫瘤細胞。

阿部腫瘤內科醫院的「活性NK細胞療法」，是抽取患者體內的NK細胞，在體外進行大量增殖，並增強細胞的活性後再次輸送回患者體內的方法，通過增強患者自身免疫力來對抗癌症。

活性NK/NKT/γδT細胞療法

治療方案：

※患者可以不需住院接受治療。

每2周至醫院採集少量血液，並接受活性NK/NKT/γδT細胞的皮下注射。

使用NK療法是幾乎沒有副作用的，因為是使用我們自身的免疫細胞和免疫系統。

阿部診所先進的細胞培養室

DC疫苗和NK細胞治療都是目前經典的免疫治療方法，不受癌症種類及發展階段的影響，癌症患者都可接受的治療方法。也可以根據患者自身的癌細胞設計出相應的免疫疫苗。此外都幾乎無副作用。對於被診斷為原發，轉移，再發以及末期癌症都有一定療效。

醫院一般會提供個性化治療，即選擇最適合去除、抑製癌細胞的核心治療+輔助護理，配合患者自身病情的治療。其組合的治療方法有副作用小，對身體負擔少，特別是身體狀態不好的患者也可以放心使用的特點。

患者來院後，將疫苗通過皮下注射到與癌細胞病灶相聯的淋巴附近，同時追加NK細胞增加患者自身免疫力，對癌細胞進行攻擊。

以上，就是小小醬為大家整理的關於免疫治療的一些經典療法的相關知識，相信隨著醫療技術的不斷進步，會有越來越多有效的療法徹底擊敗癌症。