陳廣 寧琴
華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院
抗丙型肝炎病毒（HCV）治療藥物已進入泛基因型時代，多項最新數據和突破性進展匯聚於第54屆歐洲肝臟研究學會年會（EASL2019）。本次會議《國際肝病》特邀華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院感染科寧琴教授、陳廣博士總結了大家所關注熱點問題的國際視角。
一、泛基因時代，短療程DAA方案臨床研究有何新進展？
近年來，慢性丙型肝炎（慢C肝）治療歷經了巨大的飛躍。從PR時代到直接抗病毒藥物（DAA）時代，再到當前泛基因型DAA時代，在療效不斷提高的同時，療程也從48周到24周、12周，再到目前最短至8周（獲批的方案）。目前國際上廣泛使用的泛基因8周DAA方案--格卡瑞韋/呱侖他韋（glecaprevir/pibrentasvir）治療GT1-6型初治無肝硬化患者，僅需8周即可獲得高於99%的持續病毒學應答（SVR）率，且安全性良好。泛基因8周DAA方案臨床研究有什麼最新進展？能否在更廣泛人群使用8周療程？本屆EASL年會公布了最新數據。
以色列梅爾醫療中心Eli Zuckerman報告了一項匯總分析，研究者從8項Ⅱ期或Ⅲ期研究中納入接受8周、每日一次口服格卡瑞韋/呱侖他韋（300/120 mg）治療的患者數據，旨在通過匯總分析評估格卡瑞韋/呱侖他韋8周治療初治無肝硬化或合併代償性肝硬化慢C肝患者的有效性和安全性[1]。
研究共納入1163例患者，基線情況：合併肝硬化24%，白人79%，基因1型63%，基因2型22%，中位年齡為54歲。結果顯示：意向治療（ITT）人群總體SVR12率為97.9%（1139/1163），然而改良意向治療（mITT）人群總體SVR率達99.9%（1139/1140）（圖1），且mITT人群的SVR12率不受基線特徵的影響。
研究包含280例GT1、2、4-6型初治代償期肝硬化患者，結果證實格卡瑞韋/呱侖他韋8周方案治療初治代償期肝硬化患者可100%獲得SVR12（mITT）。
同時，該泛基因型方案的耐受性很好。罕見DAA相關嚴重不良事件（SAE）、因不良事件（AE）中斷治療以及≥3級實驗室檢查異常事件，無患者出現藥物所致肝損傷。
圖1格卡瑞韋/呱侖他韋8周治療的SVR12率：肝硬化與無肝硬化患者
以上研究證實，格卡瑞韋/呱侖他韋8周方案不僅對GT1-6型初治無硬化患者可以獲得非常高的SVR和良好的安全性，而且對GT1、2、4～6型初治代償期肝硬化人群的療效和安全性也很好。但目前這一適應證尚未在任何國家和地區獲批，期待早日獲批治療更多患者。對於格卡瑞韋/呱侖他韋8周治療GT3型初治代償期肝硬化患者的相關研究數據將於今年美國肝病研究學會（AASLD）年會上公布，期待格卡瑞韋/呱侖他韋8周方案在這類人群的優異表現。
二、真實世界中泛基因短療程DAA方案是否可以獲得同臨床試驗一致的優秀表現？
泛基因型短療程DAA方案在臨床研究中取得了令人滿意的效果，其結果顯示GT1-6型慢C肝患者可以獲得很高的SVR率，但是在真實世界中是否能獲得一樣好的表現？本次EASL年會公布了諸多泛基因型DAA真實世界研究數據，現選4項代表性研究進行解析。
德國漢諾威醫學院Markus Cornberg教授在丙型肝炎平行會議上報告了一項16項真實世界研究的系統評價和薈萃分析結果，共納入11 101例慢C肝成人患者，接受格卡瑞韋/呱侖他韋8周或12周治療，最終都獲得了一致的高SVR12率（≥98.3%）（圖2），而且整體耐受性良好，安全性良好，AE所致治療中斷率＜1%[2]。
圖2 8周與12周治療獲得一致高的SVR12率
一項囊括歐美8個國家的泛基因型方案--格卡瑞韋/呱侖他韋上市後觀察研究（PMOS）的綜合分析：截止2019年2月1日，研究共納入1760例慢C肝患者，最終未發現與格卡瑞韋/呱侖他韋治療相關的SAE，總SVR12率達到98.6%，且SVR12率不受HCV基因型或其他亞組基線特徵的影響（圖3），實驗室檢查異常現象同樣少見[3]。
圖3 格卡瑞韋/呱侖他韋方案的SVR12率
入選全體大會交流的一項德國真實世界研究將患者報告結局（PRO）納入了分析。研究者從德國丙型肝炎登記處（DHC-R）資料庫納入1698名於2017年8月2日～2019年1月20日期間在142家中心接受格卡瑞韋/呱侖他韋治療的慢C肝患者，分析後發現：患者的PRO（SF-36評分）得到了改善，在治療結束後12周阿片類藥物替代治療（OST）患者和精神疾病患者的心理健康總分（MCS）評分都顯著提高，總體SVR12率達到99.5%，安全性和耐受性都很好[4]。
圖4 SF-36心理（左）和生理（右）評分
此外，還有一個有趣的發現，一項匯總六個國家的PMOS分析發現：格卡瑞韋/呱侖他韋方案在真實世界中可能減少醫療資源利用（HCRU），而且無論患者是否合併肝硬化、是否吸毒以及年齡多大，都可以在獲得高SVR12率的同時擁有更高的生活質量（QoL）[5]。除以上格卡瑞韋/呱侖他韋8或12周方案的真實世界研究外，此次會議上還公布了其他泛基因型方案的真實世界數據。如：索磷布韋維帕他韋12周方案的一項對12項臨床實踐隊列的綜合分析結果顯示，4491例中有98.9%的患者實現SVR[6]。
總體而言，泛基因型方案的療效和安全性良好。對於目前可實現8周短療程治癒的泛基因型方案--格卡瑞韋/呱侖他韋，其在真實世界中的有效性和安全性與臨床研究中觀察到的一致，是慢C肝患者的一個安全、有效、短療程的泛基因治療選擇。
三、DAA治療成功後，SVR能否長期維持？
美國聖安東尼奧市德克薩斯肝臟研究所Fred Poordad教授開展了一項長達5年的治療後隨訪計劃。他表示截止研究遞交時，已觀察到2211例接受奧比帕利+達塞布韋鈉治療的GT 1型感染者中，有>99%的患者維持SVR狀態長達3年（156周）；SVR可改善患者長期臨床結局[6]。此次綜合分析數據來自正在進行中的單臂、3b期、開放標籤多中心臨床試驗TOPAZ-I和TOPAZ-II研究；在患者治療後第4周、12周、24周、52周、104周、156周、208周和260周時進行隨訪；研究的主要長期臨床終點是SVR對臨床結局的影響，包括全因死亡、肝臟相關死亡、肝功能失代償、肝臟移植和肝細胞癌。
從此次報導的結果看：使用奧比帕利+達塞布韋鈉治療的患者遠期肝病進展相關的臨床結局並不常見；患者的肝臟疾病標誌物有改善，包括FIB-4、METAVIR、Child-Pugh評分和血小板計數；而且相比於法國ANRS CO22 Hepather隊列的數據（肝硬化和無肝硬化患者的新發HCC發生率分別為0.56/100人-年和3.70/100人-年），這項研究中的HCC發病率似乎要低得多（0.5%）（表1）；肝硬化患者的肝功能失代償和HCC發生率分別為2.3%和1.4%。
表1 肝病進展相關臨床結局
結語：
本屆EASL年會公布了大量泛基因、短療程DAA方案的數據，證實格卡瑞韋/呱侖他韋8周方案不僅在GT1-6型初治無硬化患者可以獲得高SVR率和良好的安全性，而且對GT1、2、4～6型初治代償期肝硬化患者可獲得100%（mITT）的SVR率且安全性良好。真實世界中該方案獲得了與臨床研究一致的高療效、較好的安全性和耐受性。因此，格卡瑞韋/呱侖他韋是GT1-6型HCV患者的優秀治療選擇。此外，長達3年的隨訪研究顯示：奧比帕利+達塞布韋鈉方案使高於99%的治癒患者長期維持SVR、改善了肝病進展和臨床結局，可給患者帶來長期獲益。
參考文獻（上下滑動可查看）
[1] Efficacy and safety of glecaprevir/pibrentasvir treatment for 8 weeks in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus infection without cirrhosis or with compensated cirrhosis: Analysis of data pooled from phase 2 and 3 studies（Abstract THU-198）
[2] Real-world effectiveness and safety of glecaprevir/pibrentasvir in adults with chronic hepatitis C virus infection: A meta-analysis（Abstract PS-184）
[3] Real-world effectiveness and safety of glecaprevir plus pibrentasvir in HCV: A multi-country analysis of postmarketing observational studies（Abstract THU-151）
[4] Real-world safety, effectiveness, and patient-reported outcomes in patients with chronic hepatitis C virus infection treated withglecaprevir/pibrentasvir: Data from the German Hepatitis C-Registry（Abstract GS-07）
[5] Real-World Health Care Resource Utilization and Quality of Life (QoL) with G/P treatment: A Pooled Analysis from Post-Marketing Observational Studies（Abstract THU-112）
[6] Global real world evidence of sofosbuvir/velpatasvir as a simple, effective regimen for the treatment of chronic hepatitis Cpatients: Integrated analysis of 12 clinical practice cohorts（Abstract GS-03）
[7] Long-Term Safety and Efficacy Results in Hepatitis C Virus Genotype 1-Infected Patients Receiving Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir + Dasabuvir ± Ribavirin in the TOPAZ-I and TOPAZ-II Trials（Abstract SAT-255）
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