編者按：2019年「中部肝病與感染國際高峰論壇」（CCIFLDI2019）暨「慢性病毒性肝炎臨床治癒新進展學習班」國家級繼續教育項目召開期間。我國著名肝病學家、中國台灣大學醫學院臨床醫學研究所所長、台大醫院肝炎研究中心主任陳培哲（Pei-Jer Chen）教授應邀發表了題為「HBV DNA Integration Providing a Possible Classification and a new Biomarker for HBV-related HCC」的主題報告，並在接受本刊記者採訪時詳細闡述了HBV DNA整合在HBV相關肝細胞癌（HCC）中的監測意義、如何檢測HBV DNA整合片段，以及現有苷（酸）類似物的肝癌預防效果。
HBV DNA整合增加HCC風險，如何檢測？
HBV DNA整合至宿主細胞，使慢B肝患者發生HCC的風險顯著增加，那麼在常規臨床實踐中如何評估或預測HBV DNA整合呢？陳培哲教授在採訪中指出，90%的HBV相關HCC患者的染色體都有HBV DNA的整合，雖然可以通過組織學檢查對HBV DNA整合進行評估，但是實際操作上比較困難。近幾年有研究發現，肝癌組織的核酸會釋放到血液中，所以我們可以從患者的血液中尋找和鑒定有沒有整合的HBV DNA。而且這在技術上具有可行性，結合現在巨量的Ⅳ代定序，加上生物資訊的分析，我們就可以對HBV DNA整合進行檢測。
檢測HBV DNA整合，有望用於慢B肝患者的隨訪和肝癌監測
目前，慢B肝患者主要應用口服核苷（酸）類似物（NA）抗病毒治療，例如恩替卡韋或替諾福韋都非常有效。應用上述藥物治療後，患者血液中的HBV病毒量大量減少，甚至達到檢測不出的水準，長期應用抗病毒治療藥物會減少肝癌的發生率以及肝硬化的死亡率。所以，在條件允許的情況下，B肝患者還是應積極且長期應用抗病毒治療藥物。
陳教授表示，雖然現有研究都提示，多年NA的治療應用對於減少HBV引起的肝硬化或肝衰竭非常有效，只要B肝患者持續服用這些藥物治療，很少有因為肝衰竭或肝硬化而死亡。然而，隨著B肝患者接受NA治療時間的延長，肝癌的發生率雖然下降了，但仍然有患者發生肝癌。所以，對於接受抗病毒治療的B肝患者，在HBV DNA得到持續抑製或HBsAg得到清除以後，面臨的最大問題是仍然存在罹患肝癌的風險。
目前，臨床診斷肝癌的方法主要為聯合應用甲胎蛋白檢測和腹部超聲檢查，定期隨訪複查。但是，即使如此定期複查，仍然有不少肝癌患者未能得到及時診斷。所以，對於治療過程中或結束治療的B肝患者，需要尋找新的生物標誌物，例如血液中的標誌物，以輔助診斷肝癌的發生。HBV相關肝癌有一個很特別的標記，90%患者都有HBV DNA的整合，而且整合的位置都不一樣，HBV整合位置所在的接壤片段，稱為橋接片段，是一個很好的肝癌指標。
陳教授團隊研究發現，應用新技術對血漿中的細胞外DNA片段進行鑒定和定序分析，能夠找到插入的HBV DNA片段。所以，在對接受治療B肝患者進行隨訪的過程中，可以從血漿中檢測是否有HBV DNA的整合片段，如果有整合片段，而且片段越來越多，則需要警惕可能已經發生肝癌。未來，該技術如果能夠成熟且標準化，那麼在B肝患者的隨訪方面將具有重要的地位。
總之，目前慢B肝患者接受NA長期治療的效果非常好，很少因為肝硬化或肝衰竭死亡，但仍然有很多患者發生肝癌。HBV DNA的整合片段可能是一個非常好的指標，在對B肝患者的隨訪過程中，檢測血液中是否存在HBV DNA整合片段可協助診斷肝癌，有助於早期診斷和及時治療。
尚不能認為替諾福韋預防肝癌的效果優於恩替卡韋
至於現有NA治療的肝癌預防效果，哪種更好？陳教授認為，雖然最近有一些研究指出，替諾福韋在預防肝癌方面的效果優於恩替卡韋，但是也有文章認為替諾福韋和恩替卡韋用於預防肝癌的效果並無顯著性差異。所以，關於兩種藥物預防肝癌的效果是否存在差異，還需要進一步研究證實。對替諾福韋和恩替卡韋用於預防肝癌效果的比較，並非頭對頭的研究，可能會有時代或時間上的差異，所以，還需要等待更多的研究數據。但是，從病毒學的觀點來看，替諾福韋和恩替卡韋這兩種藥物對於抑製HBV複製的效果是相似的。所以，兩種藥物在預防肝癌發生方面，是不是存在差異？在目前階段，尚不能確認哪一種藥物用於預防肝癌的效果更好，需要等待更多的研究資料。
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