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周末文摘 | 中藥經典名方的品質與安全性考量

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《世衛組織 2014-2023 年傳統醫學戰略》中指出,世界上幾乎每個國家都可找到傳統和補充醫學,而且對它的服務需求正在不斷增長。品質可靠、安全有效的傳統醫學有助於實現確保人人獲得衛生保健的目標。因此,很多國家和地區都根據各自的情況,對傳統草藥的註冊申請給予了一定的簡化要求或放寬標準。在我國,2018 年4 月,國家中醫藥管理局會同國家藥品監督管理局公布了第一批《古代經典名方目錄》。2018 年5 月,國家藥品監督管理局發布了《古代經典名方中藥復方製劑簡化註冊審批管理規定的公告》(2018 年第27 號),明確了「對滿足規定要求的經典名方製劑申請上市,可僅提供藥學及非臨床安全性研究資料,免報藥效學研究及臨床試驗資料」。中藥經典名方簡化註冊審批的辦法有利於推動傳統中醫藥的現代化發展,促進中醫藥在保護公眾健康領域發揮更重要的作用。

傳統中藥方的使用是中醫防病治病的重要手段。經過長期臨床實踐檢驗和經驗積累,療效差以及安全性不好的藥方逐漸被淘汰,而療效確切和相對安全的經典藥方則被沿用至今。為了使經典名方能夠更好地服務患者,2008 年國家食品藥品監督管理局發布了《關於印發中藥註冊管理補充規定的通知》[1],提出來源於古代經典名方的中藥復方製劑,在符合相關要求的條件下「可僅提供藥學和非臨床安全性研究資料,並直接申報生產」。2016年通過的《中華人民共和國中醫藥法》[2]規定:「生產符合國家規定條件的來源於古代經典名方的中藥復方製劑,在申請藥品批準文號時可以僅提供非臨床安全性研究資料」。原國家食品藥品監督管理總局2017 年發布了「公開徵求《中藥經典名方復方製劑簡化註冊審批管理規定(徵求意見稿)》及申報資料要求(徵求意見稿)意見」[3],對經典名方復方製劑簡化註冊審批管理的具體要求和規定徵求意見。2018 年4 月,國家中醫藥管理局會同國家藥品監督管理局公布了第一批《古代經典名方目錄》[4]。2018 年5 月,國家藥品監督管理局發布了《古代經典名方中藥復方製劑簡化註冊審批管理規定的公告》(2018 年第27 號)[5],明確了「對滿足規定要求的經典名方製劑申請上市,可僅提供藥學及非臨床安全性研究資料,免報藥效學研究及臨床試驗資料」。中藥經典名方簡化註冊審批的辦法有利於推動傳統中醫藥的發展。然而,有人擔憂實施經典名方復方製劑簡化註冊審批管理可能降低對藥物安全性的要求,從而導致用藥風險[6]。本文結合國際上主要國家或地區關於傳統草藥的管理辦法,對我國將實施的中藥經典名方復方製劑簡化註冊中的安全性管理和品質要求進行簡要闡述,為讀者客觀認識中藥經典名方製劑的安全性提供參考。

國際上對傳統草藥註冊的管理

世界衛生組織(WHO)《世衛組織2014-2023年傳統醫學戰略》中指出,世界上幾乎每個國家都可找到傳統和補充醫學,而且對它的服務需求正在不斷增長。品質可靠、安全有效的傳統醫學有助於實現確保人人獲得衛生保健的目標。在衛生保健和疾病預防與治療方面,尤其針對慢性病,傳統醫學有很長的歷史[7]。草藥是傳統醫學的重要實施憑藉,由於其安全性和有效性在應用歷史中已經得到一定程度的證實,因此,很多國家和地區都根據各自的情況,對傳統草藥的註冊申請給予了一定的簡化要求或放寬標準。

1.

日本漢方醫學是中醫學由中國傳入日本後經過不斷實踐和發展形成的日本傳統醫學[8]。漢方製劑主要分為「醫用漢方製劑」和「一般用漢方製劑」。其中,醫用漢方製劑須由醫生開處方,在醫院的藥局或調劑藥局買葯;一般用漢方製劑由民眾在各類藥局自行購買使用。絕大多數醫用漢方製劑亦可作為一般用漢方製劑流通。漢方葯的審批主要基於《一般用漢方製劑承認基準》,市售所有漢方製劑的處方基本來源於此。《一般用漢方製劑承認基準》最初由日本厚生勞動省組織行業專家確定備選處方,經過日本中央葯事委員會討論、徵求意見後於1975 年頒布,經過2012 年的最近一次增補後,目前共收錄處方294 個。這些處方絕大多數出自《傷寒論》《金匱要略》《和劑局方》《萬病回春》《外台秘要方》《千金方》等中醫經典名著,同時也收錄了少量日本當地的臨床經驗方[9, 10]。《一般用漢方製劑承認基準》是日本漢方葯研究及生產的基礎,在隻以水為提取溶劑的前提下,任何企業可在基準規定藥材配伍量的範圍內自主確定藥材配伍量、選擇劑型、制定工藝及品質標準,並免除藥理和臨床研究而直接申請生產。對於未收錄進《一般用漢方製劑承認基準》內的、於1968-2015 年批準生產的漢方製劑,其他企業申請生產時只需要進行工藝和品質標準研究,在不增添水以外的提取溶劑時,也無須提供藥理和臨床研究資料[11]

2.

2004 年,歐盟議會和理事會根據傳統草藥的特點和在歐盟國家的使用情況,頒布了主要針對傳統草藥註冊管理的第2004/24/EC 號法令。該法令是對歐盟人用藥品第2001/83/EC 號法令的修訂和補充,主要提出了對滿足要求的傳統草藥實施簡化註冊的管理規定和技術要求[12-14]。法令中規定對於不必醫生診斷、處方、監督,並按一定的規格和劑量使用的口服、外用或吸入傳統草藥製劑,滿足申請註冊前已有至少30 年的藥用歷史,其中包括在歐共體內已有至少15 年的使用歷史的,可證明產品傳統使用的數據充分、特定條件下應用產品安全可靠、藥理作用或療效比較明確等條件時,歐共體內部的註冊登記企業在申請該傳統草藥註冊時可減免進行臨床和臨床前實驗[13, 15]。此外,歐洲醫藥管理局(European Medicines Agency,EMA)2010 年發布的《植物藥品行動計劃2010-2011》(Action Plan for Herbal Medicines 2010-2011)中提出建議將簡化註冊擴展至其他傳統產品,包括一些動物來源的藥品[16]

3.

美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration,FDA)於2004 年發布了《植物葯產品工業指南》(Guidance for Industry Botanical Drug Products)[17],指出:對在美國有較長使用時間的一些植物葯產品(包括源自植物、藻類、大型真菌類以及這些組合的產品),在其安全性和有效性得到認可的條件下,可以在非處方葯(over-the-counter,OTC)專論體系下或新葯申報(new drug applications,NDAs)體系下申報。2016 年,FDA 藥品審評和研究中心(Center for Drug Evaluation and Research,CDER) 發布了《植物葯研發工業指南》(Botanical Drug Development Guidance for Industry)[18],旨在對植物葯的註冊技術要求進行修改和細化[19]。在該版指南中,植物葯的定義中增加了「含有動物或動物部位和/ 或礦物的產品,如果它們在傳統植物產品中是微量成分(如中醫藥學、印度傳統醫學),則不在排除之列」的規定。根據指南要求,植物葯在OTC 專論體系下[20]和NDA 申報體系下的上市申請均需要提供臨床研究數據。其中,申報前植物葯的人用史(包括作為食物或食品補充劑的歷史)所提供的安全性資訊應給予考慮。FDA 針對植物葯的特點,將申請初期臨床試驗(I 期和II 期臨床試驗)的技術要求適當降低[21-23],即對於大多數植物葯在該階段不要求必須保證其特徵(化學、製造、控制);同時,對於之前在美國以食品補充劑身份合法上市的植物產品,在沒有任何已知安全性問題,且劑量與當前使用劑量大致相同時,可以在申請初期臨床試驗時不提供更多的臨床前藥理、毒理研究材料。

中藥經典名方簡化註冊審批的安全性考量

中藥經典名方來源於古代醫籍記載,具有很長時間的臨床應用基礎,安全性和有效性已基本得到了實踐的證實,對其實施簡化註冊管理方法是合理的。為了避免經典名方簡化註冊審批帶來的安全性問題,原國家食品藥品監督管理總局在制定規定時對藥方選擇、製備方法、給葯途徑、用藥劑量、功能主治表述、適用人群、生產企業資質等多方面進行了限定。另外,每個經典名方製劑均需開展遵循GLP 規範的非臨床安全性研究,系統、客觀、全面地評價中藥的安全性,以保證臨床用藥安全。

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中藥經典名方的選擇範圍規定

適用於簡化審批的經典名方具有嚴格的選定標準,只有被列入《古代經典名方目錄》的中藥復方製劑可以實行。根據2017 年3 月國家中醫藥管理局發布的「古代經典名方目錄制定的遴選範圍和遴選原則」徵求意見的通知,入選目錄的藥方應滿足「目前仍廣泛應用、療效確切、具有明顯特色及優勢;古代中有較多記載及醫案證據,現代文獻中有較多臨床及實驗研究報導;得到中醫臨床進一步凝練、權威專家廣泛認可;各類中醫藥教材中廣為收錄等」要求[24]。因此,《古代經典名方目錄》是經過國家藥品監督管理局和國家中醫藥管理局組織專家組,對清代及清代以前有代表性的經典古醫籍(1911 年前出版)進行深入的文獻研究和廣泛的現代臨床應用調研後嚴格遴選的。入選的經典名方均出自古代經典醫籍或有代表性的古醫籍,為各代醫家長期使用並沿用至今,且在現代臨床仍然廣泛應用,有較多現代臨床研究報導,並在前期問卷調查中得到臨床專家的普遍認可。同時,根據《古代經典名方中藥復方製劑簡化註冊審批管理規定的公告》,處方中不能含有配伍禁忌或藥品標準得標識有「劇毒」「大毒」及現代毒理學證明有毒性的藥味;所有藥味及所涉及的藥材均有國家藥品標準;製備方法與古醫籍記載基本一致;除湯劑可製成顆粒劑外,劑型應當與古代醫籍記載一致;給葯途徑與古代醫籍記載一致,日用飲片量與古代醫籍記載相當;功能主治應當採用中醫術語表述,與古代醫籍記載基本一致;適用範圍不包括傳染病,不涉及孕婦、嬰幼兒等特殊用藥人群[5]。所有組方中藥的製備方法需與典籍記載基本一致,避免出現由於藥材炮製、處理不當而導致的安全性問題;而用藥劑量和給葯途徑與古代醫籍記載一致,則可防止出現劑量和暴露量過高或組方藥味配伍不當所造成的安全風險;同時,存在較高安全性爭議的中藥注射劑、吸入劑等相對較新的非古籍記載劑型不會入選目錄。

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中藥經典名方的使用方法需嚴格遵照古代醫籍記載

《古代經典名方中藥復方製劑簡化註冊審批管理規定的公告》中指出:申請註冊的經典名方功能主治應當採用中醫術語表述,與古代醫籍記載一致[5]。藥材品種誤用、炮製不當、不合理長期服藥、配伍不當、葯證不符等是造成近年來中藥群體不良反應的重要原因。例如,20 世紀90 年代發生的比利時婦女在服用減肥藥後出現嚴重腎臟毒性,其原因主要是由於防己科「防己」被錯誤地用成了馬兜鈴科「廣防己」[25];而毛茛科「川木通」被錯誤地用成了未經合理炮製的馬兜鈴科「關木通」,是造成國內龍膽瀉肝丸腎毒性事件的主要原因[26];近年來發生的何首烏肝毒性事件被認為主要是由於炮製工藝不規範、用藥劑量過大、用藥周期過長及不合理配伍引起的[27, 28];20 世紀90 年代日本發生的小柴胡湯引起間質性肺炎、肝硬化及肝癌患者應用後病情加重的事件則與不按照傳統辨證施治而單純套用西醫用藥有關[29]。因此,嚴格遵照古代醫籍記載進行經典名方復方製劑的製備和使用,是保證其安全性的重要基礎。目前已公布的第一批古代經典名方目錄含來源於漢代至清代的37 本古代醫籍的100 個代表方,包括湯劑、煮散、散劑和膏劑4 種經典的中藥劑型,其中對所選復方的來源、處方、製法及用法皆有按古籍記載的詳細介紹,最大限度地減少了由於處理和使用不當導致不良反應發生的可能性。

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經典名方註冊時需提供非臨床安全性研究材料

根據《藥品註冊管理辦法》和《古代經典名方中藥復方製劑簡化註冊審批管理規定的公告》,申請註冊的經典名方製劑需開展遵循GLP 規範的非臨床安全性研究,安全性評價的內容和技術要求除不包含非臨床葯代動力學試驗資料和文獻資料及復方製劑中多種成分藥效、毒性、葯代動力學相互影響的試驗資料和文獻資料外,其他與化學藥品一樣[5, 30, 31]。在已有充分臨床實踐經驗的基礎上,通過非臨床安全性研究,系統、客觀地評價經典名方復方製劑的安全性,進一步保證臨床用藥安全。

中藥經典名方製劑的品質控制

中藥經典名方製劑簡化註冊的藥學研究中對製劑的研製有嚴格要求,包括「經典名方物質基準」研製與製劑研製兩個階段。首先,要按照《古代經典名方目錄》公布的處方和製法研製「經典名方物質基準」;其次,根據「經典名方物質基準」開展經典名方製劑的研究,保證二者關鍵品質屬性一致[5]

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「經典名方物質基準」的品質控制

「經典名方物質基準」是衡量是否與古代醫籍中記載的經典名方在臨床使用時的藥用物質一致的標準參照,是在傳統中藥的大生產過程中,為保證臨床療效不降低、毒性不增加而設計的一個中間過渡對照物。其不以某些成分高低論品質,強調傳統的才是最佳的選擇[32]。「經典名方物質基準」對藥材來源、飲片炮製、配伍比例、製劑生產及使用等方面進行了限定,要求除成型工藝外的製備工藝與古代醫籍記載基本一致。建立從藥材源頭到飲片、中間體、製劑全鏈條的品質控制措施,確保藥材- 飲片-「經典名方物質基準」所對應實物-製劑的相關性以及與臨床療效的相關性。經典名方簡化註冊管理規定中「經典名方物質基準」的製備研究與《中藥配方顆粒品質控制與標準制定技術要求(徵求意見稿)》[33] 中「標準湯劑」的研究相類似,都是探討基於整體品質控制的中藥物質基準製備方法。在藥材選擇上,建議原料來源於藥材的道地產區或主產區,品質符合《中國藥典》、部頒標準和地方標準,並制定標準化的出膏率、指紋圖譜或特徵圖譜、有效成分含量及有毒有害物質的限量範圍,規定藥材混批調配的投料方法,保證批次之間的均一。在製備工藝上保證原料前處理、炮製、煎煮等步驟符合國家的相關標準,操作與古代醫籍記載基本一致,並實施規範化管理;同時,在固液分離、濃縮等步驟摸索以保證關鍵品質屬性不受影響為前提的現代設備批量生產條件;在可實現的情況下開展生物活性檢測的探索,以儘可能全面反映「經典名方物質基準」的整體品質狀況[34-36]

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中藥經典名方製劑的品質控制

經典名方製劑藥品標準的制定應與「經典名方物質基準」作對比研究,通過專屬性鑒別和多成分、整體品質控制,系統開展藥材、飲片、中間體、「經典名方物質基準」所對應實物及製劑的品質研究,確定關鍵品質屬性,建立相應的品質評價指標和評價方法。製劑生產企業可根據自身產品的特點以及國家或行業的相關要求,採用「原料- 提取物-製劑」全過程品質控制技術,保證產品的各項藥效學指標與「經典名方物質基準」一致,同時保證各批次產品品質均一[37]。在《古代經典名方中藥復方製劑簡化註冊審批管理規定的公告》中還提出,鼓勵DNA 條碼檢測和生物活性檢測在製劑品質控制中的應用,並參照國際上品質控制的先進理念,引入「品質屬性」方面的要求。申請人需要對影響藥品安全性、有效性或一致性的物理、化學、生物活性等品質屬性進行研究,並據此選擇評價指標[5]。綜上所述,歷史的長期應用過程已經對中藥經典名方的安全性和有效性進行了一定程度的臨床實踐檢驗;在此基礎上,基於特定標準和專家經驗篩選出的藥方才有可能被納入《古代經典名方目錄》;而列入目錄的品種仍需要經過嚴格的藥學研究,通過全過程品質控制技術使其達到很高的品質標準;同時在符合GLP 標準的條件下開展臨床前安全性評價研究。只有滿足這些嚴格條件要求的製劑才能按照免除臨床試驗的簡化註冊審批辦法進行審批。因此,經典名方簡化註冊審批政策的實施,是在充分考慮到藥品品質與安全性的前提下,降低藥品研發成本、加快藥品上市速度的舉措。對經典名方採取簡化註冊的方法符合國際上對傳統植物葯實施簡化註冊的一般慣例,將有利於患者從中藥經典名方中獲益,並降低國家與家庭的醫療負擔[38]

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作者簡介:

1. 梁愛華,研究員,中國中醫科學院藥物安全首席專家,中國中醫科學院中藥研究所,北京市中藥鑒定與安全性檢測評估重點實驗室,創新天然藥物與中藥注射劑國家重點實驗室,從事中藥藥理和毒理研究

2. 韓佳寅,實習研究員,中國中醫科學院中藥研究所,北京市中藥鑒定與安全性檢測評估重點實驗室,從事中藥藥理和毒理研究

3. 陳士林,首席研究員,中國中醫科學院中藥研究所所長,北京市中藥鑒定與安全性檢測評估重點實驗室,從事中藥及天然藥物鑒定研究

4. 通訊作者:張伯禮,中國工程院院士,中國中醫科學院院長,從事中醫內科研究

基金號:

國家「重大新葯創製」科技重大專項(2015ZX09501004-003-001);

北京市科技計劃項目(Z161100004916025,Z151100000115012);

中國中醫科學院重點領域研究專項(ZZ10-025);

中國中醫科學院自主選題項目(ZXKT17003,ZXKT15013,ZXKT15031,ZZ0808009)

圖/來源於網路


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