目前，口服B肝抗病毒藥物研發問世後，它們的主要作用機制是逆轉錄酶或聚合酶抑製劑，在B肝病毒生命周期的下遊進行抑製HBV複製。但是，目前這種廣泛使用的藥物機制存在一定缺陷，即如果停止藥物使用，B肝病毒複製模板cccDNA由於在在宿主細胞核中的壽命長，而且高度穩定性，這一特性將導致病毒血症的複發。
B肝基因技術領域，cccDNA低濃度影響，限制有效靶向/脫靶
除此之外，人們對該領域知識還需要補充，比如B肝病毒基因組和宿主基因組的整合，是可以促進蛋白質庫的形成，帶給免疫系統額外壓力。並且還將帶來宿主通路的中斷和致癌性，這主要取決於整合位置。因為目前HBV的整合特點，醫藥學家對此少有有效的HBV治療方法，可能需要更多新方法，包括一些新興技術來實現徹底根除HBV。
CRISPR/Cas9基因編輯，也就是在2020年大放異彩。CRISPR/Cas9其實是一種精確的DNA編輯技術，可以用來令cccDNA產生突變，從而使其結構失穩。全球最近有一項研究表明，基於CRISPR/cas9的系統能夠抑製B肝病毒複製。但是，參與者體內低濃度的cccDNA，限制了CRISPR/cas9系統的有效靶向、治療分析和潛在脫靶向效應，這些都是影響著CRISPR/ cas9系統的成功實施。
此外，小番健康再介紹一下，更為科學研究相對成熟的基因沉默或通過RNA干擾（RNAi）技術，它是目前被醫藥學家證明，通過降解mRNA，可能降低B肝病毒複製模板cccDNA水準的。當然，RNAi在研發過程中，也和CRISPR/Cas9相似，遇到了靶向準確性問題。並且RNAi的傳遞和穩定性，也是目前科研過程中的一個挑戰，這些問題亟待解決。
RNAi技術，實現的一個例子是使用病毒傳遞系統。這個方向可能是有助於RNAi技術的持續進展，並保證精確地靶向人體肝細胞。全球有的科學家認為，為了獲得更有效的結果，利用RNAi技術所開發的藥物，可能在聯合療法之中獲得成功。此外，N-乙酰半乳糖胺作為一種比較有前景的肝髒靶向技術，用來遞送RNAi寡核苷酸，可以潛在地提高RNAi技術進入肝細胞的能力，而不需要基於B肝病毒的遞送機制。
另有一些HBV科研觀點被提出，比如通過修改cccDNA的表觀遺傳圖譜，進而破壞B肝病毒基因組結構的治療方法。這種科研觀點也被證明是預防病毒載量的有效方法，HBV cccDNA可能存在3個甲基化區域，它們與ENI, X和核心啟動子區重疊。這3個甲基化區域的高甲基化和低HBV轉錄組轉錄有關。此外，甲基化會改變乙酰化，導致cccDNA組蛋白相互作用的修飾。
所以，目前來看，深入了解cccDNA的表觀遺傳調控以及其對HBV複製的影響，將是未來有助於開發治療HBV複製的表觀遺傳藥物方向。比如，組蛋白去乙酰化酶SIRT3已被證實可導致cccDNA複製的減少。多項研究表明，包裝HBV cccDNA的組蛋白具有修飾活性，可影響整體轉錄能力。使用特定的表觀遺傳修飾劑來降低cccDNA穩定性，可能抑製B肝病毒的整體複製。
小番健康結語：以上就是科學前沿關於針對B肝病毒複製模板cccDNA的藥物開發技術進展。不難看出，治愈HBV的難點依然較多，一些新技術雖然已經應用在HBV的新藥早期開發或進入人體臨床試驗，但同樣會遇到一些棘手問題，而這些問題尚未解決。B肝病毒複製模板cccDNA進入宿主細胞後，高度的穩定以及較長的半衰期（壽命），都是目前全球科研人員研究開發慢性B肝新藥技術的熱門課題。返回搜狐，查看更多
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