2022年歐肝會上（EASL2022），研究人員介紹了一種處於發現階段的 PDL1——ALG-093453，這是一種由美國臨床階段生物製藥公司（Aligos Therapeutics）自研的B肝候選藥物，並以題為：發現專門用於治療慢性B肝的口服 PDL1小分子抑製劑，發布在本屆歐肝會上。
B肝在研新藥ALG-093453，基於結構及原理設計，臨床前發現過程
研究人員介紹，慢性乙型肝炎（CHB）是由高病毒性和病毒特異性 T 細胞耗盡所致。通過抑製 PD1/PDL1 通路是最近出現的一種有吸引力的藥物開發方向，以恢復病毒特異性T細胞反應和逆轉免疫耐受。
目前，已有 7 種 PD1/PDL1 抗體獲批用於癌症治療，當中納武單抗（nivolumab，抗PD1）已在慢B肝受試者中顯示出一些臨床療效。然而，與抗體相關的全身免疫相關不良反應限制了它們的治療窗口，因此，需要為慢B肝開發出耐受性更好的 PD1/PDL1抑製劑B肝候選藥物。
在本研究中，合理設計了可以口服的 PDL1 小分子抑製劑，以將 T 細胞活化定位於肝髒，從而減輕CHB受試者的全身毒性。具體試驗方法如下：
通過 AlphaLISA®技術試劑盒評估生化 PD1/PDL1 相互作用。使用共培養報告基因測定法測量細胞活性，其中 Jurkat T 細胞的 NFAT 活性通過表達 PDL1 的CHO細胞與 PD1 的結合而受到組成性抑製。在 PDL1 人源化 MC38 皮下異種移植和 AAV-HBV小鼠模型中，評估了體內藥代動力學分析和功效。在來自HBV感染受試者的外周血單核細胞（PBMC）中，進行HBV特異性T細胞活化測定，並通過測量 IFN 釋放進行評估。
結果表明，通過基於結構和基本原理設計，確定了一系列可以口服的 PDL1 小分子抑製劑。在生化分析中，先導分子抑製 PD1/PDL1相互作用，其 IC50值為 16 pM。在 PD-1/PDL1 阻斷細胞試驗中，這些化合物增加了 TCR 信號傳導，EC50值為 1.5 pM，這一結果與納武單抗的效力相似。
在小鼠實驗中，先導分子表現出良好的口服生物利用度和較高肝髒/血漿比率。當對MC38荷瘤小鼠進行口服給藥時，這些先導分子具有良好的耐受性。重要的是，這些新開發化合物在這種依賴於全身暴露的腫瘤模型中，顯示出與納武單抗相似的體內功效。
口服PD1/PD-L1小分子抑製劑ALG-093453，發現階段，來自2022年歐肝會
為了測試這些新化合物是否可以釋放耗盡的HBV特異性T細胞，在這些先導化合物存在的情況下，使用HBV肽抗原刺激了一名HBV感染受試者的 PBMCs（上圖）。結果發現，ALG-093453 以劑量依賴性方式激活 HBV特異性T細胞，這一效果與納武單抗和德瓦魯單抗(durvalumab)相似或更高。
綜上所述，研究人員給出結論是：我們設計了專門針對慢性B肝的口服 PDL1 小分子抑製劑。我們的先導分子在全身模型中，顯示出與FDA批準的 PD1/PDL1抗體相似的體外效力和體內功效，同時具有較高肝髒/血漿暴露比率。我們的 PDL1 小分子抑製劑有可能激活肝髒中的 HBV特異性T細胞，同時降低外周T細胞的活化。
來自Aligos
小番健康結語：ALG-093453正處於臨床前研究的早期發現階段，是一種被設計為針對慢B肝可以口服的 PD1/PD-L1小分子抑製劑。2022年3月中旬，Aligos公司首次介紹過該B肝候選藥物的發現過程。從作用機制上，PDL1抑製劑候選藥物可以調節宿主來增強免疫反應，具有調降HBsAg的潛力。
雖然，該候選藥物還沒有出現在Aligos公司已命名的B肝新藥管道中，但管道內處於發現階段的 PD-L1小分子抑製劑，即ALG-093453。早在本屆歐肝會前夕，Aligos公司也曾簡單介紹過處於發現階段的 PDL1小分子抑製劑，研究人員合理設計了兩種可口服、肝靶向的PDL1——ALG-093453、ALG-093578；
在本研究中，重在說明經過合理設計的一系列口服PDL1小分子抑製劑，顯示出與美國FDA已批準的兩種PD1/PDL1抗體，分別為納武單抗（nivolumab）和德瓦魯單抗(durvalumab)，具有相似的體外效力和體內功效，這些先導化合物在激活HBV特異性T細胞方向，與納武單抗和德瓦魯單抗相似。
對ALG-093453未來藥物開發前景（口服PDL1小分子抑製劑），可參照我國科研人員自研與其同靶點機制近似的ASC22（皮下注射PDL1抗體）。返回搜狐，查看更多
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