PARP抑製劑「解鎖」新技能！三陰性乳腺癌有望迎來新療法

近年來，越來越多的抗癌藥物被發現還具有其他功能。例如，CDK4/6抑製劑和某些化療藥物不僅會阻礙癌細胞的內部活動，還會使它們成為免疫系統攻擊的目標。

近日，哈佛醫學院丹娜法伯癌症研究所的科學家在《癌症發現》雜誌上發表的一項新研究，「解鎖」了另一類藥物PARP抑製劑的這一「隱藏技能」。

與其他靶向藥物類似，PARP抑製劑可以阻礙癌細胞特定的生命進程。更確切的說，是通過修復特定類型DNA損傷的途徑。例如，由於BRCA基因的突變，癌細胞已經存在DNA修復問題，這時再失去第二種修復途徑(PARP基因)，對癌細胞來說就是毀滅性的打擊。

2014年，奧拉帕利成為第一個獲得美國FDA批準的PARP抑製劑，用於治療攜帶BRCA突變的晚期卵巢癌患者;2018年又被批準用於遺傳性BRCA突變的轉移性乳腺癌。2018年，該葯已正式獲批在國內上市。

PARP抑製劑：抗癌作用「雙管齊下」

丹娜法伯癌症研究所的這項新研究發現，三陰性乳腺癌患者使用PARP抑製劑奧拉帕利(利普卓)進行治療，可吸引大量的免疫CD8+ T細胞聚集在腫瘤內，並與癌細胞進行鬥爭。研究人員追蹤了癌細胞和周圍組織內引發攻擊的一系列事件。

「PARP抑製劑的抗癌作用是雙管齊下的。」丹娜法伯早期藥物開發中心的主任Geoffrey Shapiro說，「DNA修復途徑的缺失削弱了癌細胞的內在功能，同時也使它們暴露在強大的免疫反應之下。」

這項新研究把重點放到了三陰性乳腺癌上。三陰性乳腺癌因雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人表皮生長因子受體2(HER-2)均為陰性而得名，約佔所有乳腺癌病例的10-20%，且在年輕患者中更常見。這種乳腺癌被稱為「最兇險的乳腺癌」，其侵襲性強，早期複發率高，內臟轉移率高，預後往往較差。攜帶BRCA突變的三陰性乳腺癌患者(約佔20%)通常對PARP抑製劑的反應比標準化療更好，但最終會對藥物產生耐藥性，並複發。

研究人員發現，在含有BRCA和TP53變異基因的三陰性乳腺癌動物模型中，奧拉帕利的治療促使CD8+ T細胞(癌細胞的殺手)滲透到腫瘤組織中。當CD8+ T細胞的數量大量減少時，抗癌效果也隨之下降。這證明了奧拉帕利治療癌症的成功與否，很大程度上取決於它引發免疫反應的能力。

奧拉帕利是如何達到這種效果的呢?一種可能性是，由於奧拉帕利的介入，腫瘤細胞的DNA修復機制逐漸崩潰，這將導致更多的基因突變，並將更多與癌症相關的蛋白質(新抗原)提上表面。這反過來又會引起免疫反應。

據丹娜法伯癌症研究所Constantia Pantelidou博士的說法，另一種可能性是，細胞內DNA損傷的積累激活了cGAS/STING通路，這導致細胞釋放促炎細胞因子(一種免疫信號分子)，進而激活了樹突狀細胞。最終，免疫系統將T細胞引到腫瘤部位。

雖然對奧拉帕利如何達到這種效果尚未明確，但研究人員表示，既然PARP抑製劑的作用有一部分是通過觸發免疫反應，因此將它們與免疫檢查點抑製劑類藥物結合使用，可能會更加有效。目前，這一結論正在研究中。

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