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B肝新藥AB-506終止研發,一期安全性未達標,小分子抑製劑方向_製藥

B肝新療法較多,大多數指向功能性治愈,其中不乏一些新藥研發被終止的案例。衣殼抑製劑(Capsid Inhibitors),是為B肝抗病毒新靶點設計的,目前全球在研有許多已經進入人體臨床階段,小番健康介紹一下,楊梅製藥公司兩款B肝新藥研發被終止的案例。

B肝新藥AB-506終止研發,一期安全性未達標,小分子抑製劑方向

漢譯為楊梅製藥公司,英譯Arbutus公司旗下的AB-423、AB-506都已經終止研發,它們都屬於衣殼抑製劑。小番健康介紹一下衣殼抑製劑藥物原理,B肝病毒在人體複製過程中,有一個非常重要的步驟,那就是衣殼的裝配。這個環節就需要病毒逆轉錄酶和複製模板cccDNA共同包裹在這個衣殼蛋白當中,這樣才算是成功完成裝配。

如果能夠阻斷病毒衣殼蛋白的裝配環節,就可以阻止後續的病毒逆轉錄過程,B肝病毒就不會複製。這種衣殼抑製劑要做的事情,就是阻斷上述環節而研發的B肝新藥之一,屬於新的靶點。根據這個新靶點設計的方向有兩個,一個是磺酰胺類,而另一個是異芳基 — 二氫嘧啶。

弄懂什麽是衣殼抑製劑,我們再談楊梅製藥的AB-423和AB-506,它們都屬於按照衣殼抑製劑設計的新藥,不同的是,AB-423是第一代核心蛋白變構調節劑,而AB-506是第二代該靶點新藥。小番健康通過楊梅製藥官網查到,AB-423的臨床前研究,能夠阻斷複製模板cccDNA的形成,同時阻斷pgRNA 衣殼化。

在聯合核苷類似物(NAs)的細胞培養模型中,顯示出抗病毒活性;而作為二代該衣殼抑製劑新藥的AB-506,體外研究顯示聯合NAs能夠降低B肝表面抗原水準或HBV rcDNA。但506在一期試驗對象為非肝硬化的B肝DNA陽性的12位B肝患者中,發生了2例不良事件,在治療周期28天中,治療18天后這2例發生轉氨酶明顯升高,而膽紅素、白蛋白等均正常,未達到既定人體安全性標準,這是導致AB-506被終止研發的主因,即一期人體安全性評估不達標。

反觀該公司的AB-423研發時間更長,EASL2016即2016 歐洲肝病學會學術年會上,Arbutus公司研究員公布了B肝新藥AB-423體外表現良好,作為B肝全球創新藥之一,小分子抑製劑的代表正是AB-423。楊梅製藥公司總部位於加拿大,是全球最早發起向B肝功能性治愈療法的製藥公司,所以,我們業內也稱之為B肝先驅,且楊梅製藥多款在研新藥已終止研發。

除AB-423和AB-506以外,Arbutus公司口服特異性RNA-去穩定劑AB-452也已宣布終止研發。雖然B肝新藥研發困難重重,小番健康認為,作為B肝先驅Arbutus公司從未停止B肝創新藥研發腳步,這點值得廣大讀者欣慰,醫藥技術研發人員從未忘記攻克B肝。

小番健康結語:目前全球在研的B肝新靶點衣殼抑製劑(Capsid Inhibitors),主要通過阻斷病毒衣殼裝配過程,直接影響B肝病毒複製。雖然,這種新靶點從原理上可行,但是,通過多數目前國內外研究進度看,已進入到二期臨床試驗的新藥,表現出對人體安全性和耐受性,整體上對慢性B肝患者(CHB)的e抗原、表面抗原水準影響不大。

但是,在衣殼抑製劑聯合核苷酸類藥物(NAs)時,多數該靶點在研新藥,顯示出優於單獨使用核苷酸類藥物的特點。除了今天介紹的楊梅製藥的AB-423和AB-506,還有前期介紹過的Assembly Biosciences 公司研發的二代衣殼抑製劑ABI-H2158、第一代ABI-H0731、強生公司JNJ-6379和JNJ-0440等,均表現出兩聯療法或三聯療法,對治療後的B肝患者的HBV-DNA水準處於檢測下限提供參考。以上試驗結論與數據來自AASLD2019,即2019年美國肝病研究協會年會。返回搜狐,查看更多

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