腎病患者能否使用高劑量靜脈鐵劑治療？

慢性腎臟病（CKD）患者往往具有鐵缺乏和用於紅細胞生成的可利用鐵減少。導致CKD鐵缺乏的原因有很多，如鐵攝入不足，腸道吸收不良，隱性或顯性胃腸道出血，月經過多，血液透析相關性失血，頻繁診斷檢查采血。

CKD患者使用紅細胞生成刺激劑（ESAs）治療可進一步加重鐵缺乏，因紅細胞生成需要鐵，鐵供應不足是導致ESA低反應性最常見的原因。因此，大多數接受ESA治療的CKD患者都需要補鐵。口服藥物通常效果不佳且患者耐受性差，靜脈鐵劑治療因可糾正大部分缺鐵性貧血（尤其是使用高劑量鐵劑時）已成為血液透析患者的標準治療方法。但由於缺乏基於前瞻性隨機試驗結果的有力證據支持，靜脈鐵劑治療的安全性一直備受爭議。

最近NEJM發表的血液透析患者主動靜脈鐵劑治療（PIVOTAL）研究結果為一直存在的靜脈鐵劑應用問題提供了首個有力證據。該研究為多中心，開放標籤試驗，共納入2141名維持性血液透析成年患者，按1：1的比例隨機給予主動靜脈注射高劑量蔗糖鐵（400 mg/月，但血清鐵蛋白> 700 mg/L或轉鐵蛋白飽和度≥40%者除外），和被動注射低劑量蔗糖鐵以防止鐵耗竭（血清鐵蛋白<200 mg/L或轉鐵蛋白飽和度<20%時0-400 mg/月）。主要終點為非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心力衰竭住院、死亡複合事件發生率，首次發生時間和複發率。次要終點為死亡，感染率和ESA劑量。

結果顯示，高劑量組患者鐵劑量中位數為264 mg/月，低劑量組為145 mg/月。中位隨訪2.1年後，高劑量組血清鐵蛋白和轉鐵蛋白飽和度相比基線水準分別增至650 ng/mL和27%，而低劑量組患者則和基線水準相近（200 ng/mL和22%）。高劑量組患者ESA劑量中位數為29,757 IU/月，低劑量組為38,805 IU/月（中位數差異為-7539 IU），高劑量組輸血率較低。

高劑量組發生主要終點事件者320名（29.3%），低劑量組為338名（32.3%）（風險比為0.85；非劣效性P <0.001；優效性P = 0.04）（見圖1）。高劑量組複發事件（包括首次和複發事件）429，低劑量組507（率比[RR]：0.77；95%CI：0.66-0.92）。兩組患者感染率相同。

圖1 主要終點、全因死亡、心血管複合事件累積發生率

該研究結果與觀察性研究結果截然相反，大多數觀察性研究顯示，CKD患者長期高劑量靜脈鐵劑治療其死亡、主要不良心血管事件、CKD進展或感染風險較高。此外，鐵過量具有細胞毒性，可促進氧自由基的產生，抑製中性粒細胞活性，促進細菌生長以及動脈粥樣硬化。

導致研究結果相悖的原因可能有以下幾個：1）非隨機研究具有混雜因素，如病情較重的患者可能需要更高劑量靜脈鐵劑，並且無論採用何種鐵劑治療都會出現較多的不良結局。2）不同類型鐵劑的作用和副作用不同。嚴格地說，PIVOTAL結果僅適用於該試驗中使用的靜脈鐵劑。3）靜脈鐵劑的使用方式和治療時間可能有所影響。PIVOTAL試驗中主動治療組多次小劑量給葯可能比少次高劑量給葯更為耐受。但正如研究者所說，高劑量鐵劑治療僅在一定時間內或在鐵貯備充足前使用安全，且2年後的安全性尚不明確。4）可能存在靜脈鐵劑上限，超過該上限就會導致不良影響。PIVOTAL研究中研究者將血清鐵蛋白≤700 ng/mL設定為安全臨界值，且高劑量組中位補鐵量為264mg/月。既往的一項觀察性研究（共納入58058例血液透析患者）顯示，每月高劑量靜脈注射鐵劑400 mg與生存率改善相關，但超過該值則可增加死亡率。5）PIVOTAL研究受試者來自英國，其研究結果是否適用於其他種族、地理環境尚待明確。

雖然PIVOTAL研究具有一定局限性，但該研究是首個評估血液透析患者長期使用不同靜脈鐵劑治療結局的隨機對照試驗。研究結果顯示長期高劑量靜脈注射鐵劑並不會增加患者死亡、心血管事件風險。究竟能否更長期的靜脈注射高劑量鐵劑，其他類型鐵劑的安全性和有效性如何，還需要進一步研究支持。

醫脈通編譯自：High-dose IV iron for anemia correction in chronic kidney disease. Kidney Int. 2019 Apr; 95(4): 727-730.