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B肝新藥開發,糾正無法檢測特異反應機制,組合含GS−9688_治療

慢性B肝是醫學難題,今年以來,研究人員觀察發現,無法檢測或較弱的HBV特異性CD8+T細胞反應和T細胞衰竭的機制,是目前急需糾正解決的問題。免疫療法包括干擾素在內,無論單用或初始選擇與抗病毒藥物聯用,目前B肝在研新藥靶向中包括治療性B肝疫苗、TLR-7和TLR-8激動劑、抗HBV抗體、RIG-I激動劑以及檢查點調節劑。

B肝新藥開發,糾正無法檢測特異反應機制,組合含GS−9688

出版於2020年2月20日的《LIVER INTERNATIONAL》上,研究人員發現,在土撥鼠模型中,阻斷PD-L1和治療性B肝疫苗接種,有助於成功降低HBV-DNA濃度。但是,在人體臨床試驗中,這種藥物有效性卻大打折扣,側面反映出這種免疫調節劑的實現難度。在最近3組慢性B肝患者,其中包括已成功獲得病毒學抑製者在內的聯用TLR7激動劑RO7011785,聯用主要目的是為了證明聯合用藥的安全性。

在這份學術期刊上,研究人員指出了這種免疫激活組合的證據,但迄今為止6周的短期給藥尚不允許對B肝表面抗原藥效學產生影響,因此還需要更長時間的研究(來自原文點評)。讀者熟知的美國吉利德科學在研新藥GS−9688,它是TLR8的一種口服選擇性小分子激動劑,正在對48名e抗原陰性或陽性慢性B肝患者進行核苷酸類似物(NAs)治療的II期臨床研究評估。

GS−9688的這項II期研究,將按照每周3毫克、1.5毫克、或GS−9688安慰劑一次,持續24周治療。在研究中前期公布數據看,有1名e抗原陰性慢性B肝患者(1.5毫克組)在第24周治療後,達到了B肝表面抗原濃度下降大於或等於1 log10 IU/ml的主要終點,而另外2名研究中的受試者(e抗原陰性和陽性)在第24周治療時,B肝表面抗原濃度下降。

目前,藥物化學家正在研究實驗組合方案。例如,已知的建立在動物模型實驗中,有將肝靶向HBV鎖定核酸反義寡核苷酸與治療8周的AAV-HBV小鼠模型中的TLR7激動劑RO7020531組合,結果表明,相比單藥治療,聯合用藥可以降低B肝表面抗原和HBV-DNA濃度。在治療結束後,這兩種藥物的聯合治療也延遲了數周的反彈。

用HBV特異性siRNA治療HBV感染的的hepg2-NTCP細胞抑製HBV複製和抑製HBV抗原產生。抗原生成減少了最初抑製的cd8t細胞識別,但cd8t細胞識別顯示siRNA治療後隨後恢復的證據。當前,研究人員提出一種假設,即肝靶向PD-L1鎖定核酸反義寡核苷酸可以有效抑製pd1在肝髒的表達,並有可能克服B肝病毒感染中觀察到的免疫耐受。

另有一種聯合用藥實驗被證明有效,使用CaPM,即bay41-4109單用或與IFN-α聯合使用的實驗性數據表明,這種聯合用藥可以激活HBV感染的HepG2-hNTCP細胞、原代人肝細胞以及人肝嵌合TK-NOG小鼠的固有免疫反應。以上試驗內容和數據來自2020年2月20日發表於《Wiley Online Library》的《LIVER INTERNATIONAL》,研究人員主要介紹正處於B肝新藥開發的科學實驗組合可行性,其中包括吉利德科學GS−9688在內的II期小分子激動劑。返回搜狐,查看更多

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