今日Nature：一網打盡BRCA1所有核心突變！乳腺癌研究迎重大進展

葯明康德/報導

今天，頂尖學術期刊《自然》上發表了一篇重磅論文。一支來自華盛頓大學的科研團隊利用CRISPR技術，對乳腺癌重要風險基因BRCA1進行了「飽和式」的基因編輯，詳細解析了近4000個不同的單核苷酸變異會對這條基因產生怎樣的影響。研究人員稱，這個發現有望立刻在臨床上得到應用。

▲《自然》的多篇新聞報導了這一重磅研究（圖片來源：《自然》）

相信很多學術經緯的讀者朋友們都知道BRCA1基因的名字。它編碼的蛋白參與了DNA的修復過程，有重要的抑癌功能。如果BRCA1基因出現了突變，就有可能影響到它的功能，從而增加癌症風險。

每年，美國都有數百萬女性接受BRCA1基因測序，了解自己的基因是否發生了突變。但困擾著許多醫生的，正是「有可能」這三個字。儘管BRCA1是人類研究最為深入的基因之一，但我們對它的功能，實際上還有很多不了解的地方。我們知道其中的一些突變會顯著提高癌症風險，另一些突變則無傷大雅，不會對健康造成隱患。但對於大多數BRCA1基因裡出現的突變來說，我們卻說不出它究竟會造成怎樣的影響。

許多女性是因為有乳腺癌或卵巢癌的家族史，才決定接受BRCA1基因測序。「我可能對一名女性進行了測序分析，發現她的BRCA1基因帶有一個突變，但我不知道這個突變是否會增加乳腺癌風險，還是完全沒有危害。」本研究的通訊作者之一Jay Shendure教授說道。也就是說，這些女性朋友辛辛苦苦做了測序，得到的資訊卻沒有實際應用價值，絲毫不能緩解她們的焦慮。

▲本研究的圖示（圖片來源：《自然》）

這一難題在本研究中得到了很好的解決。科學家們設計了一個巧妙的實驗——他們找到了一種特殊的細胞系HAP1。在這種細胞系裡，一旦BRCA1蛋白失去其應有的功能，細胞就會死亡。然後，他們應用了先進的基因編輯工具CRISPR-Cas9，對BRCA1基因的13個關鍵外顯子區域，進行了逐個核苷酸的突變工作。可以想像，這是一個工作量巨大的項目。

為了加速研究的流程，研究人員們設計了一套新穎的系統。他們每次在2000萬個細胞內，對一整段外顯子進行基因編輯。隨後，研究人員們先讓這些細胞生長11天，再做後續的分析。如果由於某個特定突變導致BRCA1失去其功能，相應的細胞就會死亡，後續分析中也就更難找到這種特定突變的存在。

▲研究人員對BRCA1基因的13個外顯子區域做了飽和式的基因編輯（圖片來源：《自然》）

利用這個方法，研究人員們在半年裡篩選了將近4000個位點，發現了400多種會讓BRCA1失去功能的突變，以及300多種會影響BRCA1表達的突變。這涵蓋了BRCA1基因的主要功能區域。目前，研究人員們已共享了這些資訊。未來的數年裡，他們還計劃將這項工作拓展到整條BRCA1基因上。

「我們希望這些數據能不斷增長。當在女性中觀察到這些突變時，我們的數據能指導人們對測序結果的解讀。」本研究的另一名通訊作者Lea Starita教授說道。

過去，我們也能對特定基因進行多個位點的篩選。但能在短期內對如此多的位點進行「飽和式」的篩選，挨個評估單個鹼基對基因功能的影響，尚屬罕見。這正是CRISPR-Cas9基因編輯工具與相應的分析技術結合之後，所迸發出的巨大潛力。

我們期待這項研究能儘快推廣到其他與疾病有關的基因上。在這個精準醫學的時代，來自基因組的資訊，能讓我們更好地理解疾病，並更快找到潛在的診斷與治療方案。也許有朝一日，我們在癌症發病前數年，就能知道自己的命運。這對於預防和治療而言，有著極大的應用價值。

本文題圖：Pixabay

參考資料：

[1] Findlay et al., (2018), Accurate classification of BRCA1 variants with saturation genome editing, Nature, DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0461-z

[2] 1,000s of breast cancer gene variants engineered, analyzed, Retrieved September 12, 2018, from https://newsroom.uw.edu/news/thousands-breast-cancer-gene-variants-engineered-and-analyzed

[3] Huge genetic-screening effort helps pinpoint roots of breast cancer, Retrieved September 12, 2018, from https://www.nature.com/articles/d41586-018-06665-x

[4] Gene editing reveals the effect of thousands of variants in a key cancer gene, Retrieved September 12, 2018, from https://www.nature.com/articles/d41586-018-06022-y

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