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B肝新藥研發領域,CRISPR/Cas9還有很長道路,需尊重科學規律_rcDNA

2020年諾貝爾化學獎授予了CRISPR/Cas9技術,該技術全名為成簇規律間隔短回文重複序列 (CRISPR)——CRISPR 相關蛋白 9 (CAS9)。近年來,該技術有關研究成果也常常榮登自然、科學等頂級期刊雜誌。該技術在HBV領域,未來將有哪些開發問題需要克服?

來源:諾獎官網,2020年諾貝爾化學獎:法國女科學家埃瑪紐埃勒・沙爾龐捷和美國女科學家珍妮弗・道德納

B肝新藥研發領域,CRISPR/Cas9還有很長道路,需尊重科學規律

一、HBV生命複製周期

首先,目前科學界認為慢性B肝病毒(HBV)感染是導致LC和HCC主要危險因素。現有療法,主要是兩類,分別為干擾素(IFN)和核苷類逆轉錄酶抑製劑(NAs)被批準用於抑製HBV複製,但NA藥物方向,伴隨著相繼研發並進入市場的拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定等,它們被長期觀察發現存在耐藥風險問題,而干擾素主要存在副作用問題。

若想開發慢性B肝新藥,依然需要圍繞B肝病毒生命周期的更多步驟“做文章”。B肝病毒基因組以3.2kb部分雙鏈松弛環狀DNA(rcDNA)的形式存在於感染性顆粒中。在感染後,B肝病毒通過其受體人類牛磺膽酸鈉協同轉運多肽(NTCP)進入肝細胞。

HBV基因組在細胞質中未被包裹,隨後被轉運至細胞核,在那裡rcDNA被轉化為共價閉合環狀DNA(cccDNA),科學界認為它是導致B肝病毒複製的源頭。cccDNA,作為合成基因組和亞基因組病毒轉錄本模板。HBV複製,是通過前基因組RNA的逆轉錄發生的。

二、CRISPR/CAS9需要克服的問題

其次,CRISPR/CAS9技術,目前被科學界認為是滅活HBV基因表達最廣泛方法,其也代表著最著名的RNA引導核酸酶(RGN)。這些RGN通常由CRISPR RNA (crRNA) 組成,它包含和預先定義的靶向DNA序列和反式激活crRNA (tracrRNA) 的互補序列。

crRNA與其互補靶DNA之間的鍵,決定著Cas9核酸酶的激活和DNA雙鏈切割。越來越多臨床前實驗已經披露的數據表明,CRIPR/Cas9技術在抑製B肝病毒複製和減少cccDNA核數量方向的作用。當然,該技術目前也存在一些副作用,如可能存在非目標切割率很高。

最後,為了實現在清除B肝病毒方向獲得更為理想結果,已有臨床前研究是通過切除整合的B肝病毒DNA,需要使用多個單向導RNA(sgRNA),但這種方法也可能導致脫靶裂解惡化。還有一個問題需要解決,即CRISPR/CAS9技術需要改進其向肝細胞的傳遞。總體上看,這項2020年諾貝爾化學獎得主開發的新技術,還有很長一段路要走,解決上述問題之後,才可能開發出適合進入臨床試驗的候選藥物。

三、研發周期長,多學科合作是特點

小番健康結語:CRISPR/CAS9在HBV領域是一個很有潛力的研究方向,其相關研究進展近年來頻頻登上全球權威學術期刊,可見其重要性和含金量,它也被科學界認為在未來可能滅活B肝病毒基因表達的方法。但是,目前這項技術還有許多問題需要克服,短期內不太可能產生候選藥物進入臨床研究。

現如今,全球都非常重視科學技術人才,尤其是在新藥研發領域,負責新藥研發主力往往是由醫學博士、藥學博士和藥物化學博士擔任,比較少出現高精尖科研人才賦閑在家情況。新藥研發流程主要可分為兩個階段,臨床前研究和臨床研究,臨床研究是新藥研發中投入最高、周期最長、失敗率最高的階段,它也是檢驗研究藥物在人體中安全性和有效性的主要手段。

當然,臨床前研究也很重要,因為首先要把那“一滴水”研製出來!後面在動物身上做的急毒和長毒試驗才有研究藥物使用,進行這個階段目的是初步了解藥物在動物身上的安全性和有效性。以上階段都很難省略,而且新藥研發是一個多學科合作關係的特殊領域。深刻認識新藥研發,從尊重科學規律開始!每日業餘科普時間有限,實驗室工作較為繁忙,晚間寫作,上午發布原創文章。盼望讀者朋友了解正確的新藥開發一般流程,理解其是具有不確定性的。返回搜狐,查看更多

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