在藥物開發者研究中，想必對阿德福韋和替諾福韋都不會陌生，它們一種是嘌呤核苷前藥，一種是無環腺嘌呤核苷酸類似物。抑製HBV複製，需要阿德福韋的磷酸化，一旦進入細胞，就會形成活性代謝物阿德福韋二磷酸。
B肝藥物開發者眼中，降解cccDNA，還有哪些可能途徑？
阿德福韋二磷酸可以替代dATP（腺苷）的正常底物。一旦進入到病毒DNA鏈，它就會停止病毒DNA合成的延伸。阿德福韋還提示著可以誘導α-IFN的產生，提高NK細胞活性，刺激宿主的免疫應答。與隻使用ADV相比，阿德福韋在抑製HBV複製方向，表現出更強的療效，但作為LAM耐藥的附加療法，許多臨床研究者發現，其耐藥率更低。
較大劑量（每日30毫克或更高）可引起腎髒毒性，但標準劑量為10毫克/天不會嚴重影響腎功能。當使用阿德福韋時，需要密切監測腎功能。前面提到另一種無環腺嘌呤核苷酸類似物：替諾福韋，它可以在逆轉錄步驟抑製HBV和HIV的複製。替諾福韋前藥，經細胞激酶催化轉化成為替諾福韋二磷酸。所以，替諾福韋因其強大的抑製HBV作用，對耐藥性具有高屏障，以及在益處和風險之間的總體平衡而受到許多臨床研究者的證明。
目前，一線抗病毒治療藥物是NA治療，其作用是抑製HBV複製，而新型抗HBV藥物正在開發和評估中。NA藥物，雖然可以對新的cccDNA擴增進行抑製，但由於cccDNA在細胞核內持續存在，肝細胞仍然受到感染，cccDNA通過容易“出錯”的病毒聚合酶和耐藥突變體逃逸。所以，對於藥物開發者而言，從感染肝細胞中持續清除cccDNA是一個主要開發挑戰，其中一個可以解決策略是免疫療法，比如細胞因子或免疫相關受體介導的cccDNA降解。
在血清轉化方向，IFN-α表現出優於NA的開發前景。既往曾有文獻記載，高劑量的IFN-α可誘導HBV感染肝細胞的cccDNA根除。當然，IFN-α也有其開發局限性，這在許多臨床研究者的實踐反饋中得到證實，例如IFN-α對部分患者有效，但其應答率偏低、禁忌症、腸外給藥不便以及嚴重不良反應等，限制了IFN-α的臨床廣泛使用。
所以，對於臨床研究者更加傾向於選擇受體介導的cccDNA降解。通過使用特異性抗體，淋巴毒素(LT) β受體(LTβ r)的激活，也可以誘導HBV感染肝細胞的cccDNA根除，而並不會因其任何可檢測到的肝細胞毒性。對於其潛在機制，在不影響宿主基因組DNA的前提下，激活LTβR可以上調核APOBEC3 (A3)脫氨酶的表達，隨後誘導HBV-cccDNA的脫氨和嘌呤/嘧啶(AP)位點形成，導致其降解。
另外，一些研究發現IFN-α也具有類似作用，假如臨床研究者在實踐中，通過使用LTβR激動劑或過繼T細胞治療，受體介導的cccDNA降解，可以清除肝髒中的慢性HBV感染。除了上述可以影響B肝病毒複製模板cccDNA策略外，包含除INFs和LTβR激動劑，還有一些其他可能途徑也受到藥物開發者關注，比如影響cccDNA轉錄和翻譯過程的因素(甲基化和乙酰化)，或者中斷cccDNA結構或功能的DNA切割酶(鋅指蛋白核酸酶和轉錄激活因子樣效應物)。返回搜狐，查看更多
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