B肝/丁肝進入抑製劑，德國科學家發現，BARI類化合物可重新開發_研究

丁肝藥物研發領域，目前全球只有一種單一批準的丁肝病毒進入抑製劑，即bulevirtide，Hepcludex®。事實證明，全球還需要更多針對HDV領域開拓藥物研發。德國科學家介紹，將BARI類化合物重新用作新型HBV/HDV進入抑製劑似乎是可能的，甚至可以基於結構-活性關係實現某些病毒選擇性。

B肝/丁肝進入抑製劑，德國科學家發現，BARI類化合物可重新開發

負責本研究的德國感染研究中心(DZIF) 等科學家認為，放了防止病毒進入肝細胞，最近許多研究都集中在NTCP抑製方向，使用環孢菌素A和其他環孢菌素衍生物，依澤替米貝，厄貝沙坦，利托那韋等。這些抑製劑中，大多數代表NTCP的非選擇性抑製劑，它們傾向於增加血清膽汁酸，並干擾膽汁酸穩態。但是，有些提示表明，NTCP的功能，病毒受體的功能和膽汁酸轉運蛋白的功能，都能夠用更具有選擇性的抑製劑單獨來解決。

在先前的研究中，本研究人員證明了人NTCP的氨基酸G158對於myr-preS12-48脂肽與NTCP的結合以及體外HBV和HDV感染至關重要。此氨基酸，位於一個域（氨基酸157-165）上，該域以往顯示對於myr-preS12-48脂肽與人NTCP的結合很重要。因此，G158R NTCP突變體對體外HBV/HDV感染不敏感，但仍能轉運膽汁酸。根據研究人員推測，與甘氨酸相比，精氨酸更大的氨基酸側鏈，可能會在空間上阻止myr-preS12-48脂肽結合，而膽汁酸仍可以與其結合袋結合。

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另外，本研究人員最近從五環三萜類化合物（廣泛研究於抗腫瘤藥物作用）中，鑒定出了小分子是有效的丁肝病毒進入抑製劑，對NTCP的膽汁酸轉運功能影響較小。同樣，在本研究人員其他同事研究中，顯示對於環孢菌素衍生物SCY995，其對體外HBV感染的抵抗力比對膽汁酸轉運的抑製作用更高。這些發現，都說明了開發具有口服生物利用度的進入抑製劑的可能性，該抑製劑不會強烈干擾NTCP的生理膽汁酸轉運功能。

鑒定針對給定治療靶標的新型活性化合物，經常使用的方法是高通量篩選（HTS）。這項技術可以使用自動化實驗分析，快速生成大分子子集數據。但是，HTS的命中率非常低（0.01％–0.1％），產生了巨大的藥物發現成本。因此，本研究指德國科學家的方法更具有針對性，德國科學家介紹，其他膽汁酸轉運蛋白抑製劑，尤其是腸道膽汁酸轉運蛋白ASBT，也可能是NTCP的良好抑製劑，因此可能是丁肝進入抑製劑。

實際上，德國科學家從87種丙醇胺衍生物（S985852，S973509，A000295231）中，鑒定出了3種對體外丁肝病毒感染具有活性。這些丙醇胺化合物，以往曾經用於優化該化合物類別對抗ASBT的活性。值得注意的是，其中2種化合物（S973509，A000295231）對NTCP的病毒受體功能甚至顯示出一定選擇性，並且僅在非常高的抑製劑濃度下，才會干擾NTCP生理膽汁酸轉運功能。

總體來看，在這種小樣本量下，命中率約為3%，和傳統的HTS相比，可以認為是卓越的富集。需要強調的是，德國科學家的篩選方法使用了preS1結合抑製作用作為HDV結合抑製作用的替代物，這是鑒定新進入抑製劑的有利工具。特別是，化合物S985852對2種測定法，均顯示出相同的IC50值。這清楚的證明了preS1脂肽結合測定的可預測性，但是，preS1結合實驗的數據必須通過直接感染實驗進行驗證。

儘管HBV和HDV，通過myr-preS12-48脂肽共享相同的表面蛋白和與NTCP相互作用機制，但未來研究應證實本研究中，在完成所描述的抑製劑治療後，HBV的進入也受到抑製。此外，還將研究在HBV/HDV合並感染環境中，抑製病毒進入的功效。簡單來講，德國科學家的研究主要是通過先前的腸道膽汁酸重吸收抑製劑（BARI）開發中，篩選出87種丙醇胺衍生物來鑒定更多的NTCP病毒選擇性抑製劑；

這些衍生物和NTCP同源腸心尖鈉依賴性膽汁酸轉運蛋白（ASBT）相互作用。研究結果表明，把BARI類化合物重新用於新型HBV/HDV進入抑製劑似乎是可能的，一些化合物甚至可以基於結構-活性關係，實現某些病毒選擇性。研究已發表在科學雜誌《Viruses》《RNA病毒與膜》特刊上，研究機構：德國吉森李比希大學獸醫學學院、德國吉森李比希大學B肝和C肝參考中心醫學病毒學研究所、德國感染研究中心(DZIF) 。返回搜狐，查看更多

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