Nature亮點 | 腫瘤轉移前的免疫逃逸

撰文 | 秋楓

責編 | 兮

儘管我們在癌症靶向治療和免疫治療方面取得了巨大的進展，但是目前，肺癌仍然是不可治癒的【1】。科學評估顯示，早期診斷和治療每年僅在美國便能夠阻止70,000例癌症病人的死亡【2】。因此，理解肺癌發生的潛在機制以及早期病變的微環境或許能夠促進癌症個性化治療以及其他治療方式的發展。

吸煙者群體中常患的侵襲性肺鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma, SCC）的發生能夠分成連續的不同階段【3】，根據組織形態學主要分為0-8共九個階段，分別為：正常熒光組織、低熒光組織、增生、化生、輕度發育異常、中度發育異常、嚴重發育異常、原位癌、侵襲性鱗狀細胞癌。這種劃分使得對癌症早期演化的機制研究變得簡單起來，但是對於侵襲前病變組織的缺乏限制了我們對癌症發生過程中分子和免疫機制的理解【4】。

2019年6月26日，來自法國巴黎大學的Jér?me Galon研究組在Nature雜誌在線發表了題為Immune evasion before tumor invasion in early lung squamous carcinogenesis的研究論文，通過對肺鱗狀細胞癌發生過程中基因表達情況的檢測，對侵襲前病變組織和腫瘤微環境的基因表達時序改變以及相關細胞定位進行了研究，發現腫瘤微環境的重塑促進了腫瘤的發生發展和遠端轉移。

研究人員首先選定了一個資料庫進行研究，這個資料庫是從77個病人體內選出的122個組織活檢樣本，這些樣本包含了腫瘤發生的9個形態階段。研究人員將這9個形態學階段簡化分成了四個階段，第一階段為正常組織，包括0、1、2三個小階段；第二個階段為低度病變，包含3、4、5三個小階段；第三個階段為高度病變，包含6、7兩個小階段；第四個階段為惡化前病變，包括第8個小階段。

通過對四個癌變時期基因表達變化的檢測，研究人員鑒定了4734個基因表達發生變化。這些發生變化的基因大致可以分為以下幾類：一是表達上調的基因，其數目為1848個，主要和細胞增殖相關；二是表達下調的基因，有939個，其功能主要和DNA損傷反應相關；第三類是150個只在高度病變組織才開始上調錶達的基因，它們的功能和免疫相關，如圖1所示；第四類是51個和上皮間充質轉換相關的基因，這些基因在癌症發生之後才表達上調；另外，還有兩類基因，它們在低度病變時期表達達到最高峰，之後其基因表達下調，這些基因主要是和代謝相關的基因，尤其是涉及到脂肪酸代謝、氧化磷酸化以及檸檬酸循環的基因。

圖1 免疫相關基因在高度病變期表達上升

為了分析免疫反應在癌變過程中的變化，研究人員分析了一些免疫細胞數量的變化以及和免疫反應有關的基因的變化。研究發現，在癌症發生的不同階段免疫細胞的組成具有較大差異。進一步非研究顯示，在肺癌病變早期，一些基因的表達受到下調，導致免疫系統功能衰減，這些下調的基因有TNFRSF14、CD200、CD59、TGFB3和HLA-G；而在肺癌的高度病變時期，一些基因表達上調，它們的功能主要涉及到免疫抑製，這些基因包括一些抑製性分子和刺激性分子，如IDO1、PD-L1、TIGIT、CTLA4、ICOS等，如圖2所示，免疫逃逸一般發生在腫瘤侵襲之前。

圖2 不同時期免疫相關基因的表達情況

進一步的實驗結果顯示，在癌變的過程中，基質和上皮細胞中的各種免疫細胞的密度發生了改變，另外，腫瘤微環境在癌變過程中也發生了重塑，上皮細胞和CD3細胞之間發生了距離上的分離。

總之，本文研究發現，在癌變發生的過程中，免疫釋放和免疫抑製在癌症侵襲前相繼發生，這些免疫反應的改變對於癌變細胞的發展是非常重要的，腫瘤微環境的重塑對於腫瘤發生遠端轉移是決定性的，因此，早期的免疫乾預對於癌症的治療非常關鍵。

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參考文獻

1 Herbst, R. S., Morgensztern, D. & Boshoff, C. The biology and management of non-small cell lung cancer. Nature 553, 446–454 (2018).

2 Goldberg, S. W., Mulshine, J. L., Hagstrom, D. & Pyenson, B. S. An actuarial approach to comparing early stage and late stage lung cancer mortality and survival. Popul. Health Manag. 13, 33–46 (2010).

3 Slaughter, D. P., Southwick, H. W. & Smejkal, W. Field cancerization in oral stratified squamous epithelium; clinical implications of multicentric origin. Cancer 6, 963–968 (1953).

4 Kerr, K. M. Pulmonary preinvasive neoplasia. J. Clin. Pathol. 54, 257–271 (2001).