青黴素阿喀琉斯之踵：上呼吸道感染用藥之爭

本文不懟指南，僅給大家提供一個發散性思維，撼一撼王者「 penicillin」地位，對於化膿鏈球菌的治療，Penicillin is not necessarily the best。

開篇伊始，先來回顧一下上呼吸道感染咽炎扁桃體炎主要的病原體，化膿鏈球菌（A 組鏈球菌）.

2015 版的《抗菌藥物臨床引用指導原則》針對急性細菌性咽炎及扁桃體炎，治療原則是（簡單歸納）：

• 首選青黴素或阿莫西林。

• 過敏者，可使用四環素或氟喹諾酮，大環內酯類。

• 口服一、二代頭孢菌素。

我們再看《熱病》46 版：

接著我們看一下指南對於上呼吸道感染咽炎/扁桃體炎是怎麼治療的：

IDSA 的指南《GAS 咽炎診治指南：IDSA 2012 更新版》治療方案：

無青黴素過敏者：推薦（強，高）等級口服青黴素 V 鉀，阿莫西林口服，苯唑西林肌內注射 1 劑；

青黴素過敏：推薦（強，高）等級一代頭孢：頭孢氨苄 or 頭孢羥氨苄口服；

推薦（強，中）等級克林黴素，阿奇黴素、克拉黴素口服；

我們再來看一下歐洲的指南《急性咽痛管理指南》

歐洲《急性咽痛管理指南》對於急性咽炎等常見細菌主要是化膿鏈球菌，首選的藥物是青黴素，青黴素之所以被選中，是因為它的作用、安全性、窄譜與低成本。對於幼兒，阿莫西林經常被用於代替青黴素，因為在一些國家，阿莫西林口服糖漿或混懸劑製劑的口味容易接受，但是在大一點的兒童中，阿莫西林不建議首選，因為 EB 病毒感染患者非常容易造成嚴重的皮疹（EB 感染的患者不建議使用阿莫西林與氨苄西林製劑，極容易出現嚴重皮疹，這是另外一個命題，可以放到一下個專題討論）。

化膿鏈球菌對於青黴素敏感性高，在過去的 50 年並沒有觀察到對青黴素耐藥性的增加。

提出 1 個問題：治療上呼吸道感染咽炎/扁桃體炎化膿鏈球菌，青黴素是不是首選？

如果您的答案選擇肯定

那麼我們正式開始今天的議題。

首先還是歐洲的這篇《急性咽痛管理指南》，對於青黴素治療有一段原文補充是：

對於化膿鏈球菌引起成人的咽炎/扁桃體炎的治療，一項納入 9 篇 RCT（2113 個病人）的 meta 分析中，將頭孢菌素與青黴素（10 天療程）進行比較，結果出乎我們意料，青黴素組微生物清除率與臨床治療失敗率比口服頭孢菌素組高出兩倍，臨床治癒率：OR 2.29（95%Cl 1.6-13.28），結果有利於頭孢菌素組；對於治療化膿鏈球菌引起兒童的咽炎/扁桃體炎，一項納入 35 篇 RCT（7125 個病人）的 meta 分析中，將頭孢菌素與青黴素進行比較，臨床治癒率：OR 2.34（95%Cl 1.84-2.97），結果同樣有利於頭孢菌素組。但是，這兩項 meta 分析，兩組的差異無統計學意義。另外有研究表明，口服頭孢菌素 4-5 天的治療優於青黴素 10 天治療方法，其細菌清除率：OR 1.47（95%Cl 1.06-2.03），臨床總治癒率：OR 1.35（95%Cl 0.90-2.03），在品質好的研究中 OR 值甚至可以更高，結果更有利於頭孢菌素治療化膿鏈球菌引起的咽炎/扁桃體炎。

另外，有兩篇 RCT 比較了頭孢菌素和阿莫西林對兒童的療效，結果沒有顯著差異。

最後《急性咽痛管理指南》最後還提出一個耐人尋味的提案：

傳統上，推薦 10 天的青黴素治療咽喉痛，最大限度地清除細菌。2011 年在西方國家，青黴素主要的作用是縮短喉嚨痛的病程，而不是為了預防併發症。如果治療的時間可以小於 10 天，那麼，縮短治療時間可提高依從性，減少不良反應。兩篇 RCT 提出，青黴素緩解咽痛癥狀病程 10 天≈5 天＞3 天。

那麼出現以上的這個結果可能的原因是什麼呢？

• 化膿鏈球菌 Group A β-hemolytic streptococci (GABHS)

• 產β-內醯胺酶的細菌β-lactamase producing bacteria (BLPB)

• 咽炎/扁桃體炎 pharyngo-tonsillitis（PT）

1998 年，一篇回顧性調查 1975-1996 年 2140 例 GABHS 引起的複發性扁桃體咽炎發現，用青黴素或阿莫西林治療後 30 天與 60 天的複發率由 70 年代時的 9% 與 10.7% 增加到 90 年代 25.9% 與 37.5%，明顯高於頭孢菌素或大環內酯類。原因是全身給葯後，青黴素在扁桃體表面細胞外液中的濃度有限。在 20 世紀 90 年代，複發性 GABHS 感染比 20 世紀 70 年代更頻繁發生，對於 8 歲以下的兒童中發生複發性 GABHS 感染的頻率高於青少年，使用青黴素後發生複發性 GABHS 感染的頻率高於其他抗菌藥物。

2017 年，一篇系統綜述報導，儘管青黴素治療 GABHS 在體外的效果很好，但經常有報導提出青黴素無法清除來自上呼吸道 PT 患者的 GABHS，雖然大約一半的患者在接受治療後，很可能成為 GABHS 攜帶者，但仍然會出現治療失敗或複發性感染。在急性發作 PT 患者中，使用推薦劑量的口服青黴素 V 鉀或肌內注射青黴素治療後，大概有 35% 或 37% 未能消除 GABHS。相比之下，頭孢菌素和克林黴素在清除細胞內 GABHS 比青黴素更有效。此外，那些可以在細胞內積累到高濃度的大環內酯類（紅霉素和阿奇黴素），比頭孢菌素與克林黴素更有效地清除細胞內 GABHS。

青黴素治療 GABHS 引起上呼吸道 PT 患者出現治療失敗的風險，有以下幾個原因（表 1）：

1、 細菌相互作用：

（1）主要通過寄生在 PT 的細菌產生的β內醯胺酶（BLPB）滅活青黴素，從而保護 GABHS；

（2）GABHS通過與卡他莫拉菌屬細菌共凝集，增強 GABHS 對人類上皮細胞的粘附能力（由於細菌共凝集，與青黴素相比，二、三代頭孢菌素、阿莫西林克拉維酸鉀在清除 GABHS 更有優越性）；

（3）對比其他抗菌藥物，使用或反覆使用青黴素治療後，口腔微生態平衡被破壞（α-溶血鏈球菌、普雷沃菌屬、消化鏈球菌能夠干擾潛在細菌病原體生長的作用），導致莫拉菌屬、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、擬桿菌屬，梭桿菌屬，卟啉單胞菌屬等細菌量增多，從而使 GABHS 在咽喉/扁桃體區域更容易定植與感染；

2、青黴素在扁桃體細胞和扁桃體外液滲透弱，濃度低，導致 GABHS 胞記憶體活。（大環內脂類、頭孢菌素和克林黴素在扁桃體表面液體中保持較高的濃度大於青黴素）；

3、GABHS 定植/攜帶（使用青黴素治療後，GABHS 定植/攜帶在上皮細胞）；

4、抗菌藥物使用後出現耐藥性或耐受性（例如紅霉素，青黴素等）；

5、不適當的劑量、療程以及不恰當藥物的選擇；

6、依從性差；

7、外源性人體或物體接觸的複發性感染（例如：牙刷或牙套）；

參考文獻：

[1] Pichichero ME, Green JL, Francis AB，et al. Recurrent group A streptococcal tonsillopharyngitis[J]. Pediatr Infect Dis J. 1998，17(9)：809-815.

[2] Brook I. Treatment Challenges of Group A Beta-hemolytic Streptococcal Pharyngo-Tonsillitis[J]. Int Arch Otorhinolaryngol. 2017,21(3)：286-296.