每日最新頭條.有趣資訊

病毒vs細胞:一場持續40億年的戰爭

作者:李越

編輯:康曉

“一切生物學問題的答案,最終都要到細胞中去尋找。因為所有的生物都是,或曾經是,一個細胞。”

——E.B.Wilson, The Cell in Development and Heredity, 1925

大自然中,千姿百態的動物、植物和微生物構成了奇妙的生命世界,它們生殖繁衍,延綿不息,形成了波瀾壯闊的生命長河。然而,“生命是什麽”是一個自人類存在就一直在探索的問題。

1677年,列文•胡克用製作的顯微鏡第一次看到了完整的活細胞,人類對於生命的探索開始進入微觀世界。1838年,德國人施萊登和施旺基於顯微觀察提出19 世紀最重大的自然科學發現——細胞學說,自然發生說宣告破產,“神創論”開始受到挑戰。隨著後人不斷探索,人們發現生物體的一切生命現象,如生長、發育、繁殖、遺傳、分化、變異、代謝和應激等都是細胞活動的體現。

不幸的是,“一切生物學法則皆有例外”。20世紀早期,病毒的發現讓至高無上的“細胞學說”走下神壇。細胞學說認為細胞是一切生命活動的基本結構和功能部門,病毒並沒有被直接定義為生命,卻能通過感染細胞表現出基本生命特徵。

在共進化理論中曾提及,地球生命在初始期(40億年前)便出現分化,朝著兩種截然不同的方向發展。一種變得更複雜,變成細胞,最終進化成我們這樣的有機體。另一種則保持最簡單的構造,例如病毒,利用細胞為自己服務,進行自我複製。

即便在今天,這場病毒對決細胞的戰爭,無時無刻不在人類體內上演,而你我卻不知情。這些無情的微型機器通過殺害細胞而繁殖,在細胞內部也有一整套機制在不斷消滅病毒。這場戰爭可以追溯到四十億年前的戰爭改變了細胞進化的原有路線,也改變了人類的進化歷程,至今仍在進行。

2020年的年首,我們原有的生活節奏再次被一種“新型冠狀病毒”按下暫停鍵。正因為此,我們開始集體審視一個不曾熟悉的微觀世界。

認識細胞

人的生命開始於一個細胞(受精卵),隨著不斷分化和分裂最終獲得40兆—60兆個細胞。這些細胞是生命的基本部門,它們分屬不同的族群,構成了我們的大腦、肌肉、器官和身體每一部位。

每一個細胞表面之下,都含藏了一個比科幻小說更為離奇的世界。在這個世界裡,數十億微型機器,每時每刻都在各司其職,相互協作。

蛋白質是這個奇妙世界裡的工人,有些是支撐細胞的內部骨架,骨架會根據受力的改變不斷調整,賦予細胞形狀和堅韌度。細胞內部的活動並非一片遊離狀態,雜亂無章。充當“搬運工”的馬達蛋白利用細胞骨架為公路,將養料,化學物及生命必需物運送到需要的地方。

線粒體是這個世界的“發電廠”,能自由漂移,其內部有個每分鐘旋轉一千多次的渦輪,給數十億“化學電池”(ATP)充電。我們做的每件事, 每一次心跳,每一個動作,每一次思考,都是靠這些“發電廠”充電的“電池”來提供能量。

這世界裡的一切都在按照一個精妙無比的計劃行事,而這計劃被珍藏在每個細胞的中心深處——細胞核。細胞核就像一個“指揮中心”,裡面有用來指導生命運作的“司令官”——DNA。

DNA是一種鏈狀物質,有特殊功能的片段被定義為基因。每個基因都是一條如何合成蛋白質的指令,DNA呈現雙螺旋結構,內部含有超過兩萬條的指令。正是這些指令在指示細胞該在何時製造何物,該怎樣組建細胞及至整個人體。每個細胞內含有約一米八長的DNA,如果把人體內所有的DNA連成直線,可在地球月球之間折上幾千個來回。

細胞核如果想準確發號“作戰計劃”,首先需要一個“密碼專員1”(轉錄酶)來擬定並加密“司令官”的“作戰指令”,它們在DNA上來往,將細胞核想要表達的基因轉變為細胞能理解的指令——mRNA。一旦轉錄完成,這些指令會被運出細胞核,然後在“密碼專員2”(核糖體)的翻譯下精確執行“作戰命令”,即合成蛋白質。

在細胞裡,資源會被反覆利用。沒有用的蛋白質會被標記和回收,然後由“粉碎機”(蛋白酶)嚼開,用以構建新蛋白質。

在人體內,每個細胞都屬於一個特定的細胞群區(大腦、肌肉、器官),需要不斷地交流互動。有些蛋白質碎塊會被不停地被運到細胞表面,它們將在這裡接受“檢察官”(體內免疫系統的守護者:白細胞)的視察。

這些“巡邏士兵”會檢查蛋白質碎塊,並判斷是否有壞損或感染的跡象。細胞內的系統聽取細胞核的指揮,永不停歇地執行著細胞核發出的指令。

但當細胞遭受病毒的轟炸,一切都會發生改變。

病毒入侵

作為人體免疫系統的第一道防線,皮膚雖然能夠抵擋絕大部分病毒的入侵,卻也有致命的弱點,那就是通往外界的開放通道——嘴巴、鼻子和眼睛。我們會觸碰物體,會摸嘴唇,揉眼睛,擦鼻子,借此病毒得以入侵,一旦進來了,就難以驅逐。

這支“外來大軍”,通過噴嚏傳播,被吸入我們體內。病毒的結構比細胞要簡單得多,概括起來便是蛋白質衣殼包裹著遺傳物質,其遺傳物質則有DNA和RNA兩種。以腺病毒為例,下文將講述一個病毒侵入人體的完整過程。

這種DNA病毒設計精良,每個病毒都像一個“間諜分子”,他們只有一個目標,那就是突破細胞的重重防線,入侵細胞核並控制整個細胞執行自己的命令。

病毒侵入人體的本意並不是為了殺死人類,而是為了繁衍。人類之所以能夠戰勝病毒,一方面得益於人體免疫系統不斷強化,另一方面得益於侵入人體的病毒在不斷向著低毒性進化。

但並非每一種病毒都足夠“聰明”,比如談之色變的埃博拉病毒和MERS便是以高致死率著稱。無論病毒是否對宿主表達充分的敬意,我們的免疫系統都要做好充分的準備。

當病毒接近細胞時,它們將會受到第一重抵抗——抗體。這種Y形蛋白會特異性識別外來入侵者,它們在細胞之間來回巡邏,監控是否有病毒,一旦識別出入侵者,抗體會將自己緊鎖於病毒的“盔甲”上,將它們連環鐐銬,使它們變成專門吞噬外侵者的白細胞的盤中餐。

但當人體接觸的病毒是細胞前所未見,體液中的抗體也就無能為力,病毒能迅速通過這層防線抵達細胞表面。即便身體迅速做出免疫應答,也會有部分病毒衝破防線。

在細胞表面,它們遇到了下一道阻礙——細胞膜,即細胞的皮膚。細胞表面十分複雜,有成百上千的受體蛋白,他們從細胞表面伸出發揮著“智能鎖”似的功能,其中一些會將信息從細胞外傳遞到細胞內,其他一些則可將整個貨物運進去。大分子若想進入細胞,則需要一把特製的蛋白鑰匙。

這套精密的系統防止有害分子進入細胞內部,但是經過數十億年的進化,病毒演變出了自己的“鑰匙”,那就鑲在突出的纖維尾部。隨著越來越多的病毒抵達細胞表面,“鑰匙”與“鎖”產生了結合的機會。就這樣,病毒大軍潛入了細胞內部。

這支入侵病毒大軍中的每個成員,都攜帶了足以摧毀細胞的致命武器,它的蛋白質衣殼含藏多層偽裝,仍然留有幾手騙術。然而細胞仍然擁有強大的防禦系統來阻止這群殺戮機器。

細胞接收到的所有物質,都會被送到一個叫核內體的分揀站,核內體對傳入物質進行加工,並決定將它們運往細胞的哪個部位,此過程的第一步就是將它們分解。

核內體內部呈現酸性,能將大分子營養分解為小分子,從而便於細胞對其的運輸的利用。當酸侵蝕掉病毒的衣殼,病毒開始被分解,這本應是腺病毒的末日,但是這也是病毒逃離計劃的一部分,病毒纖維首先被分解開,但它們的瓦解釋放出一種隱藏於內部的特殊蛋白質,會將自己粘附於分揀站內壁並將壁膜撕開,釋放病毒。

但並不是所有病毒都能逃脫,許多病毒因為被眾多抗體粘附,衣殼無法分解,逃離蛋白質也就無法釋放,而是被直接酸蝕。而逃離的病毒此時便朝著最終目的地——細胞核進發。

雖然病毒離目標只有五微米,但是距成功還有十萬八千里,對於九成的病毒而言,入侵到此為止。它們將無助地在細胞內遊蕩,雖然它們身處細胞內部繁忙活動的範圍裡,這些無自動力的入侵者無法自行移動,它們也無法利用細胞內遊動的發電廠——線粒體所產生的能量。

細胞膜之下,大量的馬達蛋白,即分子搬運工,正等著運輸核內體加工好的營養物。在這場歷時數億年的軍備競賽中,病毒已進化出能依附於馬達蛋白的精確結構。一旦與馬達蛋白結合,病毒就開始利用線粒體產生的能量。

細胞核居於每個細胞的中心,它擁有一個屬於自己的世界,這個世界的入口由完全不同的通道掌控。在核膜表面,蛋白觸角搜尋著分子並將其拉入核孔中,數十億條化學信號和指令透過這些通道在DNA和細胞之間相互傳遞。

而病毒衣殼上仍有偽造的通行證,觸角將其鎖定,但病毒過大往往無法直接進入。這時的馬達蛋白本以為遇到障礙於是將病毒向反方向拉動,病毒就這樣被撕裂。

這看似病毒的劫難,卻讓病毒內部的DNA得以露出穿過核孔,現在這個“間諜”被帶入了細胞的“司令部”。

劫持細胞

由於細胞核無法區分自身DNA與病毒DNA,它們開始盲目地將病毒的遺傳編碼轉錄成執行指令,與此同時也繪製出了自我毀滅的藍圖。

指令被送往細胞核外,核糖體遵照指示開始建造病毒蛋白。這些功能分子,正是建造病毒大軍所需的材料。所有建造軍隊的材料,又被送回到細胞核內部,準備開工。

當使命即將完成時,病毒把注意力轉向了細胞的DNA,停止任何不需要的程序。病毒已將細胞完全控制,但細胞反攻還有最後一線希望,在細胞正常運作被停止前。它利用最後的時間向外界發送了一個信息,他將一個包含病毒碎片的囊泡送往細胞膜,並將病毒碎片運送出細胞,發出已被攻克的警告。假如這個信號被巡邏的白細胞發現,它們會將被感染的細胞,連同其內部的病毒大軍一起消滅。但如果沒被發現,病毒將會擴散,感染所有細胞。

隨著正常給養的停止,細胞開始衰敗,僅有的活動就是在細胞核內製造新的病毒大軍,並為病毒配備入侵細胞的鑰匙。最後的組件,也就是致命的病毒DNA,經由強大的馬達蛋白,注入每一個病毒內。

曾經的細胞控制中心細胞核則成為了上萬病毒大軍的避風港。但在病毒開始攻城略地之前,還需要再攻克兩重障礙,堅韌的核膜和細胞膜。

此時細胞核外的核糖體在病毒指示下,開始製造破壞性蛋白,第一種破壞蛋白被釋放到衰敗的細胞中攻擊細胞骨架。失去骨架的支撐,細胞開始塌陷,此時,病毒將注意力轉向核膜,並釋放出第二種破壞蛋白——病毒死亡蛋白。它鑽入核膜,並將其削弱,此時的細胞核再也無法容納激增的病毒,細胞核之外已是一片廢墟。

至此,細胞已回天之力,病毒像洪水般地湧向周圍的組織,攻擊臨近的細胞,並將感染擴散到全身,對這個細胞來說,戰役已結束。但真正的戰爭才剛剛打響,當病毒還在細胞內部忙碌時,抗體已完成改造並重返戰場,它們裝上了新的受體——為敵人量身定製的封鎖武器。然而,即使抗體數量龐大,仍然無法阻止所有病毒。細胞垂死之際發出的信號引來了巨型白細胞向被侵略的細胞聚集,吞噬逃逸的病毒。

為保萬無一失,白細胞會吞噬附近所有可能被感染的細胞,與此同時,周圍的健康細胞也做出最偉大的犧牲,毀滅自己,以阻止病毒的傳播,只有到了這個階段,我們才會意識到發生在自己體內的戰役,加速的血流,將更多在白細胞送抵戰場,導致鼻部組織充血紅腫,我們感覺到的鼻塞實際上正是人體猛烈攻擊病毒的跡象。

一旦被一種病毒感染過,能製造對付該病毒抗體在白細胞將永遠保留在骨髓中,如果您再次感染同種病毒,免疫系統會知道如何應對,知道應製造哪種抗體,並可以迅速做出反應,免去你病痛之苦。

依靠團隊合作,人體免疫系統終於製止了病毒感染的擴散。

硬幣的另一面

在同病毒長久的交戰中,人類進化出越來越強的免疫系統,其本意是更好地抵抗外來入侵,但是強大的免疫系統也會反噬人類自身。

當免疫系統對抗病原體時,白細胞分泌的細胞因子會引導免疫細胞前往受感染處。同時,細胞因子也會激活更多的白細胞,被激活的白細胞則會產生更多的細胞因子。通常來說,人體會檢查並控制這個反饋循環。但是在有些情況下,情況會失控,導致一個地方聚集了太多被激活的白細胞,無差別攻擊健康細胞的情況會愈演愈烈。

而這也正是1918年西班牙流感、2003年SARS事件、2009年墨西哥H1N1流感以及H5N1流感致死的真正原因。“新冠狀病毒”的致死原理亦是如此,隨著肺部炎症反應的增強,體液越來越多地聚集在肺部,造成呼吸困難。另一方面,運送白細胞的血液也在肺部大量聚集,隨著血管膨脹最終會產生休克性死亡。

在這次肺炎疫情中,免疫力強的人能夠在病毒入侵初期便能利用免疫系統將病毒徹底驅除。如果初期驅趕不成功,過強的免疫力在免疫後期會反噬其身。免疫力越強的人對病毒的免疫應答越強烈,越容易造成細胞因子風暴,短時間內免疫細胞被大量釋放,集中在肺部,大量免疫細胞穿透血管壁造成器官出血。最後,還未等到病毒感染全身細胞,人體的強免疫力已經把自己殺死。

所以,在這次肺炎疫情中很多人前幾天狀態都還不錯,但後面情況迅速惡化。只有免疫力與病毒達到一個很好的平衡才能控制病情,再逐步驅除。

採用激素治療病毒的方案,其原理便是抑製整個免疫反應過程中的過激反應,這種治療方案往往帶有副作用。

2月7日,著名醫學期刊《柳葉刀》發表文章,提倡避免使用激素治療新冠肺炎,弊大於利。文中提到,糖皮質激素對於病毒是把“雙刃劍”,一方面其可以減輕肺部炎症反應,有利於改善缺氧、呼吸窘迫症狀,另一方面會抑製機體免疫功能,可能導致病毒播撒,這些病毒和其他感染通常會威脅生命。

2月13日,國家衛健委就“新冠肺炎治療是否會像SARS一樣留後遺症”一問做出回應稱:“新冠肺炎治療中對於激素的使用特別謹慎,不會像當年治療SARS那樣用量偏大,不會有激素帶來的後遺症。”

最常見的病毒

每個人都曾經得過流感,卻很少有人知道這種最常見的病毒在全球每年都會造成數十萬人死亡。

1918年的流感是所有大流行中最厲害的一次。這種新的流感病毒1918年7月在北歐出現,正好是第一次世界大戰剛剛結束的時候,士兵紛紛返國的時候開始有人病倒了,他們和一大堆人一起擠在運輸船上,為病毒傳播提供了最好的演化機會。

病毒開始在西部戰線部隊間傳播,然後開始散步到世界各地。醫院人滿為患,死的人太多太快,只好採用集體掩埋。這是人類當時無法控制的東西,無法分離病原體,沒有疫苗,沒有免疫血清,沒有藥物,甚至連病毒是什麽都不知道。

很多國家在這次流感中失去了人口的一大部分,疫情高峰時期,僅費城在一個星期內就有四千五百人死於流感。

流感病毒表面有很多像刺一樣地伸出來的表面蛋白,它們看起來就像棒棒糖。其中兩種主要的表面蛋白是病毒有殺傷力的部分,一種叫做紅血球凝集素,能讓病毒進入想感染的細胞,另一種蛋白質叫做神經胺糖酸甘酵素,可以讓複製出來的新病毒離開細胞。在現實生活中,人們利用H和N簡稱兩種蛋白並命名病毒。

在流感病毒中,甲型流感病毒最容易發生變異,其亞型則被人們稱之為“禽流感”。目前甲型流感病毒H和N抗原分為許多亞型,H有18個亞型,N有11個亞型,所有也就有了上文中所說的H1N1和H5N1。

我們已知的流感病毒最先都是來自野鳥,這些鳥是流感的保原體。其中有些是候鳥,流感病毒不斷在鳥群間傳播,卻很少對鳥有什麽影響。

但當這些野生水鳥的病毒離開野鳥保原體,進入其他沒有關聯的宿主,事情就發生了本質的變化。這種四處流竄,適應不同宿主的能力讓病毒有了很大的生物優勢,但也讓他們變得難以控制。它們跳躍感染不同的物種,突變、重組、交換小小的遺傳片段,最終感染人類並製造出前所未見的全新流感病毒。

曾經很長一段時間,人類都以為雞流感病毒不會傳染給人。

1997年5月,香港,人類第一次發現流感病毒可以直接從家禽傳染給人,而且很致命。一個三歲小男孩生病了,隨後病情惡化,五天后就過世,當時的醫生並沒有診斷出死因,卻從男孩體內分離出流感病毒,人們嘗試辨別後發現那不是人類的流感病毒,而是H5N1禽流感病毒。衛生官員通過取樣發現香港幾乎所有的活體家禽市場都有H5N1病毒,隨著新增病例越來越多,香港最終決定宰殺了幾乎所有的活雞。

當大家都以為下一波流感還會來自雞,結果卻在2009年美國墨西哥出現了感染人類的豬流感。

人們通過對病毒進行基因定發現這是一種H1N1豬流感病毒。這種病毒在全世界奪走了二十萬到四十萬的生命,墨西哥甲型 H1N1 流感疫情也被世界衛生組織列為“國際關注的突發公共衛生事件”。

隨著病毒流串全球,甲型 H1N1 流感病毒的毒性也在減弱,最終消失,但更多的威脅還在隱藏當中。這些案例無疑給人類再次敲響了警鍾,我們日常接觸到動物的地方都可能會出現流感,遍及世界各地的家禽養殖場和養豬廠,讓流感變成致命疾病的可能性永遠都存在。

世衛組織每年要在日內瓦組織兩次會議,決定下一季度流感疫苗的組成。

在全球,約有140個國家實驗室設立的目標是通過鳥類的血液或糞便采集的方式搜集流感病毒,它們往往能代表著在人群中傳播的病毒,而且是最新的。疫苗的製作往往需要提前六個月決定,他們需要做的工作是準確預測六個月後,數千種病毒株中的哪一種最有可能在人群中傳播,並製作疫苗。

如果看過去十多年的結果,有些疫苗的效力只有百分之十,有些則達到了百分之六十。雖然不理想,卻也已經能把感染流感的人數減半了,雖不是最好的疫苗,卻是我們唯一可以用來預防流感擴散的武器。

被徹底攻克的天花

撲滅天花是目前公共衛生領域最大的勝利,世衛組織的天花根除計劃,是二十世紀醫學最讓人震驚和感動的故事。

在疫苗問世前,天花曾是人類最大的殺手。這種病毒殺死的人可能比歷史上所有戰爭加起來還多。曾經,人的一生感染天花的幾率高達三分之一,就算大難不死,也不算幸運。

除了古埃及法老拉美西斯五世之外,俄羅斯皇帝彼得二世及彼得三世均為天花患者,美國總統華盛頓、傑克森和林肯也都患上過天花。在中國,順治皇帝和同治皇帝均感染天花,而康熙皇帝幼年感染天花後痊愈。

這種病毒由患者咳嗽或說話時從嘴裡噴出來的小水滴擴散傳播,任何吸入這些小水滴的人就有可能引發致命的感染。病毒入侵後的潛伏期大概有十四天,期間患者沒有任何症狀,隨後便開始出現發燒並開始起紅疹,這些紅疹會變成水泡和膿包,感染程度輕微的患者大概只有十幾處病灶,但是重症患者全身都是,一旦移動身體便會開始流血。

1796年,在鄉下行醫的愛德華·金納發現日常接觸牛乳房的擠奶女工似乎不會得天花,他大膽推論牛痘可能會保護人類不會讓我們得天花,隨後他卻做了一個讓人大驚失色的實驗。金納找了一位八歲男孩,把牛痘的膿液刮進男孩的手臂,男孩的身上起了一些水泡,病了兩天便出現好轉,緊接著他試著讓男孩感染天花,所幸那孩子最終沒有得天花。

兩年後,金納發表了他的報告,很快就流傳開來,3年後美國總統傑弗遜接種了疫苗。在他在寫給金納的信中提到了一句:這種疫苗會讓天花在世上絕跡。

二十世紀中葉,天花在歐美國家走入歷史,但世界的其他地方還有數百萬人死於天花。科學家很清楚,天花永遠會有境外移入的病例,除非在全球絕跡。

在1958年的世界衛生大會,俄國人提議撲滅天花,最終由美國人牽頭負責,一場關乎數億人口的計劃就這樣開始了。1979年10月26日,世界衛生組織正式宣布天花在全球絕跡。

諾貝爾獎得主喬舒亞萊德伯格博士曾說:“最後獲勝的一定是病毒。”但是以天花來說,人類已經贏了。天花病毒之外,細胞還面臨著諸多病毒周而複始的入侵。細胞vs病毒,這場已經持續了四十億年的戰爭勢必也將長期演化下去。

這場永不停歇的軍備競賽使我們進化,如果沒有和宿敵之間的殊死戰鬥,我們也不會進化成今天的樣子。

而這些殺不死人類的病毒,都將使人類變得更加強大。

參考資料:

[1]紀錄片,人體奧妙之細胞暗戰

[2]紀錄片,隱形殺手

[3]柳葉刀,臨床不支持糖皮質激素治療新冠狀病毒肺損傷

獲得更多的PTT最新消息
按讚加入粉絲團