記者丨徐悅東
面對這場新冠肺炎疫情，大家把很大一部分希望都寄托在了疫苗的研發上。除此之外，抗病毒藥物的研發也是抗擊疫情的希望。疫苗和抗病毒藥物這兩把人類對付病毒的武器，在歷史上是如何出現的？人類對病毒的了解，又經歷過哪些進程？新藥開發為何費時費力費錢？抗體藥物與化學藥抗病毒哪家強？
3月20日，疫期課堂特別策劃第五期，新京報·文化客廳聯合上海科技教育出版社，邀請上海奉賢生物醫藥產業基地院士專家服務中心辦公室主任彭雷，給大家講述人類與病毒的鬥爭史。
人類史上第一個疫苗是如何誕生的？
彭雷提到，早在人類認識病毒的幾百年前，人類就已經發現了病毒疫苗。在地理大發現之後，隨著人員流動的加劇，天花病毒在全世界蔓延開來。人們很快發現，天花病毒的感染者痊愈後，就不會再次得病了。現代人都知道，這是因為人體內產生了抗體。但是，古代人不理解其中的原因。
唐朝的孫思邈在《千金要方》裡記載過治療小兒疣目的方法，其方法跟最早的人痘接種法是一致的。有人因此認為，孫思邈所記載的方法就是人痘接種法；但也有人認為，孫思邈所記載的這種方法是典型的“以毒攻毒”。這類治療方法，在中醫裡不勝枚舉。葛洪就曾建議用瘋狗的腦子來治療狂犬病。
人痘接種法，是從明朝時才被發明的。不管怎麽說，接種天花疫苗是在中國首先被發明並實踐的。在十七世紀，這種接種方法沿著絲綢之路傳到土耳其的伊斯坦布爾。在那裡，英國駐土耳其的大使夫人獲知了這種方法，並在自己孩子身上得到了檢驗。從此，人痘接種法很快傳到了英國，被英國皇家醫學院列入教學課程。
《十億美元分子》， [美]巴裡·沃思著，錢鵬展譯，上海科技教育出版社2018年12月版
英國醫生愛德華·詹納也接受過人痘接種法訓練。他在故鄉行醫時，就給當地的擠奶工介紹這種接種法來預防天花。但是，這些擠奶工說自己並不會感染天花。通過研究，詹納發現，擠奶工在擠奶時會感染牛痘病毒，從而對天花病毒具有免疫力。人痘接種法有一定的死亡率，但牛痘病毒並不會導致人死亡。於是，詹納就考慮用牛痘來代替人痘進行接種。
詹納給自己管家的兒子接種了牛痘病毒。這個八歲小男孩經過短期的發熱後，很快恢復了健康。然後，詹納又為這個小男孩接種人痘，這個小男孩什麽反應也沒有。這就說明，小男孩對天花有了免疫力，詹納的實驗成功了。
不過，詹納的方法也有不完善的地方。詹納提出，直接用一個人牛痘接種後的孢疹來為下一個人接種牛痘，這種方法有傳染梅毒的風險。但是，牛痘接種法經過不斷改良後，推廣到了全世界，天花病毒也因此被消滅了。
愛德華·詹納
病毒是如何被人類發現的？
法國科學家路易·巴斯德原本從事化學研究。他曾發現，從酒糟中提取的酒石酸，與化學合成的酒石酸的旋光性是相反的。這個發現，給了他很大的聲譽，巴斯德也因此得到了法國裡爾大學科學院院長的職位。
法國裡爾大學有一個學生，家裡生產葡萄酒，因他家生產的葡萄酒很容易變酸，他就請巴斯德來幫忙。巴斯德發現，酒裡的乳酸杆菌大量繁殖會讓酒變酸。雖然當時的顯微鏡倍數不高，但科學家已經發現了大量微生物。不過，微生物致病的理論還沒有形成。當時的科學界依然認為，食物的腐敗是自發的，跳蚤甚至可以從塵土中自發形成。因此，巴斯德發表的關於乳酸杆菌使酒變質的研究結果沒有被認可。巴斯德沒有氣餒，通過實驗，他摸索出加熱殺死酒裡的乳酸杆菌的方法，這就是“巴氏消毒法”。
後來，巴斯德被法國農業部指派去調查養蠶業中的一種蠶病。他發現，這是因為蠶卵感染了一種微生物，才使得它們大量死亡。他因此制定了科學的方法，以此來降低這種蠶病的發生率。經過這兩件事情，巴斯德從化學研究徹底轉向了微生物研究。因為，他確信病原致病理論。
當時的科學界，除了信奉自發理論之外，還信奉瘴氣理論。這種理論認為，疾病是有毒的空氣所導致的。霍亂和瘧疾都是瘴氣的一種。瘧疾的意大利語詞匯本身就是“壞的空氣”的意思。古代中醫，也認同瘴氣理論。
巴斯德想用自己的研究證明病原致病理論的正確性，來擊敗這兩種理論。他先研究雞霍亂這種細菌性疾病，分離到了這種細菌，並打算製造疫苗。不過，巴斯德的幾次實驗都失敗了，接種的雞全部死亡。直到有一次，巴斯德發現接種疫苗的雞活了下來，原因是他的助手去度假，把病菌放置了一個月。巴斯德馬上做了相關的組合實驗，並證實了放置一段時間後，病菌的致病率顯著下降，可以當作很好的疫苗。雞霍亂的疫苗，就這樣研製成功了。後來，巴斯德再接再厲，又研究出炭疽減毒疫苗。在同一時期，德國科學家科赫提出了致病微生物的科赫原則，這標誌著病原致病理論在科學界的勝利。
彭雷認為，中西方都曾經相信瘴氣理論，但為何西方先推翻了瘴氣理論？這是因為西方在顯微鏡的發明和應用上領先於中國。西方顯微鏡的發明，也要歸功於西方人在古羅馬時就喜歡用玻璃製品，而中國人喜歡用瓷器。顯微鏡是研究微生物必不可少的設備。雖然中醫也猜想過，環境中存在大量微小的生物，如蠱毒。但是，人眼看不見這種生物，古代中國缺少相應的設備對這些猜想進行證實。
路易·巴斯德
在研發了兩個細菌疫苗後，巴斯德開始轉向了狂犬病研究。當時，他並不知道狂犬病是由病毒引起的。他用駱駝毛刷在一個死於狂犬病的9歲幼童的口腔裡獲取了一些黏液，將黏液接種到兩隻兔子身上，不到兩天兔子就死了。巴斯德以為，狂犬病是一種細菌性疾病，但他無論如何也找不到這種細菌。隨後，巴斯德改進了過濾細菌的辦法，也無法過濾出這種病原。而且，在顯微鏡下，他怎麽也看不到這種病原；一般的培養方法，也培養不出這種病原。最後，他用腦組織和腦積液來培養病原，並取得了成功。這使他確信，狂犬病是一種神經性疾病。它的病原，就集中在中樞神經系統裡。巴斯德通過乾化脊髓5~10天來弱化病毒的毒性，獲得了狂犬病減毒疫苗。
在實驗室裡，巴斯德對狗反覆接種這種弱化病毒，很快就得到了四條對狂犬病免疫的狗。過了兩年，巴斯德有了50條對狂犬病免疫的狗。巴斯德對醫學界宣布了自己的成果，有狂犬病患者就過來找他治療，治療的結果也驗證了巴斯德狂犬病疫苗的療效。巴斯德的疫苗成功了，但人類對病毒的研究才剛剛開始。
巴斯德在研究狂犬病疫苗時，他曾猜測狂犬病的病原比引起霍亂的病原要小得多。助手尚貝蘭發明了一種過濾器，濾孔比細菌還小，可以把細菌過濾掉。
德國的農業化學家邁爾在研究煙草花葉病時，發現使用濾紙來過濾生病的煙草葉子所形成過濾液，可以傳染花葉病，可他卻無法培養出病原。俄國的一位科學家重複了邁爾的實驗，不過他用了尚貝蘭發明的過濾器。最終發現，患病煙草植株的汁液，在過濾後還能引發花葉病。不過，他並沒有提出病毒理論，而是用細菌培養液的方法去培養這種病原，終究沒有成功。後來，芬蘭又有科學家重複了這一實驗，並提出，這種疾病的病原比細菌小得多，他將這種病原稱為“virus”——病毒。不過，他認為，這種病毒是一種透明的液體。
還有一些科學家發現，在患有口蹄疫的動物的淋巴液當中，含有感染性物質，這種物質也能通過尚貝蘭發明的過濾器。他們對過濾液進行反覆稀釋，卻發現過濾液仍然能夠傳染疾病。由此，他們認為，病原不可能是一種毒素。而且，這種感染性物質可以自我複製，不管科學家把它稀釋多少次，只要有一個病原存在，它就能夠複製繁殖傳染疾病。
在1910年左右，美國生理學家勞斯
（Francis Peyton Rous）
從一隻雞的腫瘤上取得濾液，並發現這可以使另外一隻雞長腫瘤。他認為，這是一種病毒引起的。這種病毒後來被稱為“勞斯病毒”。他本人也因為發現致癌的病毒而獲得諾貝爾生理學或醫學獎。
在1915年左右，英國細菌學家特沃特
（Frederick W. Twort）
和他的弟弟一起研究細菌時，發現了可以感染細菌的病毒——噬菌體。他們還發現，可以用死了的細菌去感染新的細菌。可惜的是，他們沒有意識到這是一種生物體，反而認為這是一種細菌分泌的特殊的酶。
德國科學家盧斯卡
（Ruska）
在讀大學的時候就設想，能否調節電子波來製成波長比光波小的多的顯微鏡。後來，盧斯卡把陰極電子源、電子透鏡和高壓示波器進行組裝，獲得了比光學顯微鏡倍數大十幾倍的透射電鏡。1937年，盧斯卡進入了西門子公司，並在西門子開發出第一台商業電子透鏡。他向西門子建議設立合作研究中心，他的弟弟成了第一個在合作研究中心工作的人。很快，他的弟弟與其同事在1939年得到了噬菌體的圖像。當然，在得到病毒圖像之前，很多科學家就發現了病毒。
早在1932年，美國病毒學家斯坦利
（Wendell Meredith Stanley）
和另一位科學家，展開了一場看誰先分離出煙草花葉病毒的比賽。1935年，斯坦利把ph值降低，發現病毒表現出蛋白質的凝結性。由此，他認為煙草花葉病毒大部分是由蛋白質組成的。他很快得到了病毒的結晶體，還把病毒成功分離為蛋白質部分和基因部分。
美國病毒學家斯坦利
煙草花葉病毒，是人類史上第一個被結晶的病毒。從此，科學家可以通過X射線、晶體學的方法來研究病毒的結構細節。
學術的積累和繼承如何促進人類對病毒的了解
一位意大利解剖學家在都靈教學期間，培養了三名學生——杜爾貝科
（Renato Dulbecco）
、蒙塔爾奇尼
（Rita Levi Montalcini）
和盧裡亞
（Salvador Edward Luria）
。後來，這三個人都得到了諾貝爾獎。在美國教書時，盧裡亞還培養出了後來發現DNA雙螺旋結構而大名鼎鼎的詹姆士·沃森。
詹姆士·沃森
杜爾貝科和盧裡亞的研究指出，細菌對病毒的抵抗力，不是隨機突變的，而是在適應上慢慢變異的。1945年，盧裡亞、M.德爾布呂克和A.D.赫爾希在紐約冷泉港實驗室成立了噬菌體團隊。通過對噬菌體的研究，他們揭示了很多微生物的基因突變機制。後來，赫爾希又通過放射性同位素標記技術，標記噬菌體的核酸，完成噬菌體浸染細菌的實驗。他的實驗證明了進入細菌細胞的是噬菌體的核酸，並表明攜帶遺傳信息的是核酸，而不是蛋白質。1969年，盧裡亞、M.德爾布呂克和A.D.赫爾希一起獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。
盧裡亞
在1949年，杜爾貝科和德爾布呂克來到加州理工大學工作。他在實驗室培養出了學生特明
（Howard Martin Temin）
。後來，特明在威斯康星麥迪遜大學研究放射性菌素對病毒的作用。特明推測，病毒是由RNA產生DNA的。
杜爾貝科在索爾克研究所研究脊髓灰質炎病毒。1967年，黃詩厚加入到這個團隊裡。另外，杜爾貝科還招募了一個叫大衛·巴爾的摩
（David Baltimore）
的研究生。巴爾的摩對黃詩厚很有好感，他們開始一起研究水皰性口炎病毒。這兩個人在離開索爾克研究所後，一起前往麻省理工大學並結婚。在麻省理工大學，黃詩厚和巴爾的摩發現了RNA病毒的轉入感染機制，還發現了逆轉錄酶。1972年，杜爾貝科、特明和巴爾的摩一起獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。
大衛·巴爾的摩
彭雷認為，學術的積累和傳承是至關重要的。學術研究有時會進入誤區，需要師生秉承創新的宗旨，置權威於不顧，敢於挑戰權威，才會有新的發現。經過科學家近半個多世紀的研究，人類對病毒才有了比較全面的了解。在此期間，黃熱病毒疫苗、脊髓灰質疫苗和麻疹疫苗紛紛上市。研究這些疫苗的相關科學家，都獲得了諾貝爾獎。
抗病毒藥物是如何誕生的？
彭雷提到，在人類的抗病毒史上，在疫苗取得了巨大的進步後，抗病毒藥物也開始登場，並且變得越來越重要。在二戰時，美國女科學家埃裡因在美國寶萊維康藥業公司，發現嘌呤類似物，如6-巰基嘌呤可以治療白血病，而咪唑硫嘌呤可以做骨髓移植的免疫抑製劑，別嘌呤醇可以治療痛風。與此同時，在美國耶魯大學，普洛索夫教授花了很多時間研究胸腺嘧啶類似物，希望發現一些嘧啶類似物來治療腫瘤，但他沒有找到抗腫瘤藥物，卻打開了抗病毒藥物的大門。
在1960年左右，普洛索夫合成了一個嘧啶類似物——碘脫氧尿苷，它可以與尿嘧啶競爭參與病毒的DNA複製，從而阻斷這一過程。不過，它的抗腫瘤作用並不明顯。然而，另一位教授考夫曼發現，它可以抑製皰疹病毒的複製，這個發現很讓人振奮。不過，接下來的研究發現，它有心髒毒性，於是藥企只能把它作為外用藥來治療皮膚皰疹。這種藥在1962年上市，是歷史上第一種抗病毒藥物。
碘脫氧尿苷
後來，普洛索夫和其同事還發現了司他夫定
（d4t）
這一抗HIV藥物。鄭永齊教授也在抗HIV藥——拉米夫定
（Lamivudine）
的研發當中做出了許多貢獻。阿巴卡韋和阿昔洛韋這兩種比較重要的抗病毒藥物，是一對師生發現的——老師是霍華德·謝佛，學生叫羅伯特·文斯。在紐約州立大學水牛城分校合成鳥嘌呤核苷類似物時，他們發現某種物質有著不錯的抗病毒活性。1967年，文斯到明尼蘇達大學工作，進一步合成了新的抗病毒藥物，效果相當不錯。不過，他沒有申請專利就發表了結果，這使得各個藥企都不願意開發這種不受專利保護的藥品。
文斯繼續開展它的抗病毒研究工作，他以一個內酰胺化合物為前提，開發了碳環核苷類化合物。在這類化合物當中，就包括了阿巴卡韋這種抗病毒藥物。這一次，文斯吸取教訓，立馬申請了專利。在2003年，阿巴卡韋的前體化合物被命名為“文斯內酰胺”，成為多種抗病毒藥物的中間體。由於阿巴卡韋的優良表現，GSK於1993年購買了阿巴卡韋的專利。1998年，阿巴卡韋被美國FDA批準商品名，用於治療艾滋病。這一藥物，先後為明尼蘇達大學貢獻了6億美元的專利收益。
而文斯的老師霍華德·謝佛，則在1970年進入了寶萊維康公司，和埃裡因一起繼續開發抗病毒藥物——阿昔洛韋。在謝佛之前，埃裡因就已經發現阿糖腺苷具有抑製病毒DNA和RNA合成的作用。他們檢測到，阿糖腺苷的類似物二氨基嘌呤及其代謝物也有相應的抗病毒作用。謝佛合成了環磷酸腺苷類似物，最終發現二氨基嘌呤經過脫氨基後得到了阿昔洛韋，其抗病毒活性比原來增加100倍，毒性卻非常低。而且，這種物質是皰疹病毒的特效藥。
彭雷還提到，有一種叫利巴韋林的嘌呤類似物，是國際化學和核工業集團公司的科學家在1970年合成的，也具有抗病毒能力。不過，這種藥物主要治療呼吸道疾病，其臨床效果並不明顯。等它上市之後，有醫生很快發現，利巴韋林和干擾素聯用，對於C肝病毒的治療有極好的效果。在1998年，這個聯用療法被確立為治療C肝的標準療法。
對於HIV病毒這種新挑戰，人類該如何應對？
彭雷認為，HIV病毒是人類的一種新挑戰，因為這種病毒直接攻擊免疫系統。由於其善於突變等因素，疫苗很難開發，只能通過開發藥物來治療。在艾滋病暴發之後，美國國立衛生研究院的癌症研究所NCI和寶萊維康藥業的埃裡因團隊合作，一起篩選抗HIV藥物。埃裡因團隊通過弗洛德白血病病毒和哈維肉瘤病毒來篩選相應的抗HIV藥物模型。在首批14個化合物當中，其中齊多夫定表現出優異的效果。NCI的實驗結果也證實了齊多夫定的療效。很快，FDA批準寶萊維康藥業把齊多夫定推向市場。齊多夫定成為了第一個被批準用來治療艾滋病的藥物。雖然HIV病毒對齊多夫定耐藥性不斷增加，但在對付HIV病毒的各種療法當中，齊多夫定仍然是非常重要的藥物。
另外，NCI的科學家布洛德等人還發現，去羥基苷和扎西他濱抗HIV的效果也非常好。這幾個藥物被稱為“逆轉錄酶抑製劑”，也是最早上市的幾個抗HIV藥之一。在合成齊多夫定三年後，霍威茲在芝加哥合成了扎西他濱，這種藥在1992年被FDA批準上市。霍威茲還在上世紀六十年代合成了斯塔夫定，在1994年被FDA批準上市，並在1996年被批準用於治療兒童的艾滋病。
HIV病毒
二十世紀九十年代後，一大批能夠抑製HIV病毒的藥物上市。美國華裔科學家何大一提出了雞尾酒療法——將多種抗艾滋病藥物一起使用，比隻用一種藥物治療更有效果。但是，後來的研究發現，這種療法使得艾滋病病毒的耐藥性出現更快，因此應用要更加謹慎。
埃默裡大學的斯金納吉，在抗病毒藥物研發中做出了很大貢獻。他一開始學習生物技術和藥理學，後又研究傳染病學和免疫科學，還專程到芝加哥大學學習病毒學，到北卡羅萊納大學學習酶學。當HIV病毒暴發後，他轉向了這一領域的研究。他在埃默裡大學建立了第一個HIV病毒實驗室，還創辦了五家公司開發抗HIV藥物。斯金納吉和吉利德公司做過多單生意。他還持有Pharmasset公司4%的股份。在2011年時，吉利德公司以110億美元收購Pharmasset公司，斯金納吉一夜之間賺了4.4億美元。
彭雷提到，很多藥物被開發出來，很多科學家名利雙收。但是，製藥一點也不簡單。福泰製藥創始人喬舒亞·博格，畢業於哈佛大學，畢業後在默沙東公司工作。在35歲時，他就做到基礎化學部高級主管，並擁有十七項專利。但在1989年，他突然決定辭職，創立福泰製藥。這是因為他想顛覆舊的製藥模式，重新尋找一種新的藥物設計方法。然而，製藥業是一個高風險高投資的行業，沒人知道他的方法能不能成功。在福泰製藥成立之初，他們沒有任何科研成果，只有十幾名科學家。他們一開始只有1000萬美元，每周要耗掉10萬美元。儘管挫折不斷，但福泰製藥還是在1991年成功上市。
《十億美元分子》這本書，講述的就是福泰製藥從誕生到上市三年之間的故事。這本書留下了大量珍貴的原始資料，將把福泰的成長史放在20世紀醫藥史背景當中。從1918年大流感暴發、青霉素的發現到上世紀90年代早期器官移植，再到上世紀末的經濟低迷，其中穿插了大量醫藥投資界的明星人物，都濃縮在這書裡面，是了解當下美國製藥行業的一本入門手冊。
記者丨徐悅東
錄音整理丨崔健豪
編輯丨李永博
校對丨王心
香港九龍灣馬來街興發大廈15樓D室