改變國人卒防治——訪北京大學第一醫院 黃一寧教授

人物簡介

黃一寧，神經科專家。主任醫師，教授，博士生導師。

1987年畢業於中國協和醫科大學，獲碩士學位。1984年至2002年在北京協和醫院神經科工作，歷任住院醫師、主治醫師、副主任醫師、主任醫師。2003年調任北京大學第一醫院神經內科主任至今。1990年至1991年曾赴法國巴黎Salpetiere醫院神經科進修。

黃一寧現任中華神經科分會常委、腦血管病學組副組長，為亞洲急性卒高職家組（ASAP）成員。他精通英文，熟悉法文，與國際臨床神經病學界有廣泛聯繫。曾受聘為德國烏爾姆大學、法蘭克福歌德大學、德國哥廷根大學、德國薩拉大學、香港中文大學等國家和地區的高校客座教授、訪問教授或訪問學者。

2001年以來，黃一寧牽頭開展了多個國家重大科研項目，如國家十五突破項目《腦卒中綜合規範臨床（內科）診治方案》、國家十五突破專項《卒中後吞咽困難及吸入性肺炎的早期診斷》、衛生部臨床重大專項《腦微量出血及基質金屬蛋白酶研究》、國家十一五重大專項《腦血管疾病和耐藥性病原菌感染的國際化新葯臨床評價研究技術平台建設》，以及國家自然基金委項目、首都發展基金、中德合作中心項目等。黃一寧在國際頂級專業雜誌如《Lancet Neurology》《Neurology》《Stroke》等發表多篇有影響的文章，有些已成為專業經典引用文獻。

作為負責人，黃一寧曾獲得北京科委科學進步三等獎、中國醫學科學院醫療成就三等獎、北京協和醫院醫療二等獎等。目前他的主要研究方向是腦血管病的防治。

偶然發現國人卒中特點

腦卒中是腦內動脈狹窄、閉塞或破裂導致的腦血管意外。跟其他很多疾病一樣，卒中在不同種族間也有差異——在中國人中，顱內血管狹窄更常見，而西方人則多表現為頸部血管狹窄，這一發現是黃一寧等在20世紀90年代中期率先提出的。

這一發現的過程充滿了偶然和機遇，以及科技進步的推動作用。

1990年左右，多普勒超聲設備開始出現並得到了應用。此前，在人的身體上，很難檢查腦內的血管是否狹窄。雖然血管內造影可以實現這樣的篩查，但血管造影畢竟是有創性的，風險較大，很難大規模用於人群，而多普勒超聲的出現使得這種篩查變得簡便易行。那時，黃一寧用這種設備做檢查，發現有相當多的卒中病人有顱內血管狹窄，但當時的他並沒意識到這有什麼特殊意義。

1994年，黃一寧有機會到德國去進行短期貨流，在看到德國醫生們的多普勒超聲檢查結果時，黃一寧猛然發現，與國內常見顱內血管狹窄不同，德國卒中患者絕大部分都是頸部血管狹窄。比率上的巨大差異給了黃一寧靈感，他隨即就此差異撰寫了一篇論文，投到了神經科最權威的雜誌《Neurology》，文章很快就被錄用了。文章的發表使更多醫生認識到了多普勒超聲這種新的檢測方法的易於應用，能在無創的條件下顯示出檢查部位的圖像，這一新方法順理成章地得到了普遍推廣。

後來，其他學者所做的很多研究都證實了黃一寧所提出的這種差異，這些研究還證實，不單中國人，幾乎所有亞洲人群的顱內血管狹窄都遠比國外人群常見。

黃一寧說：「大約不到10%的國外卒中病人是顱內血管狹窄，而我們中國卒中病人有40%～50%都有顱內血管的狹窄。所以顱內還是顱外血管狹窄是中國人與外國人卒中的不同發病機制。」對於這種差異的原因，黃一寧解釋道：「中西方飲食上的差異可能是其中一個原因。西方人群因為高蛋白高糖飲食，他們的動脈粥樣硬化更常見。另一個可能原因是高血壓的情況不一樣。70%的國內卒中病人都有高血壓，並且高血壓的控制率並不是很好，所以這也可能是造成顱內這種細血管狹窄更多見的原因。而西方人群中動脈粥樣硬化更多見，這和血脂、血糖的調整可能關係要更大一些。另外，西方人的心臟病是很多見的，心肌梗死的發病率要比我們中國人高得多。心臟的血管比較大，動脈粥樣硬化比較多見，所以，可以想像到西方人頸部的狹窄多，心臟冠狀動脈的狹窄也是多的。中國人群則主要是小血管狹窄更多一些。」

尋找更適於國人的卒中用藥

由於國人卒中的特點不同於西方人群，更多見顱內小血管狹窄、出血，所以很顯然，國際上推薦的用於卒中防治的經典藥物阿司匹林對於很多中國病人並不適用。

阿司匹林能抗血小板聚集，和他汀類藥物、降血壓並稱為傳統卒中防治三大基石，這是被國際指南所推薦的，也是在國際上獲得公認的。然而，面對本就常見腦出血的中國卒中患者，阿司匹林這種藥物的抗凝作用顯然會讓中國病人的病情雪上加霜，造成出血範圍進一步擴大。

很多中國醫生都有這樣的體會，明明按照國際指南的推薦，給卒中患者用了阿司匹林、降了血壓、降了血脂，這應該可以預防患者卒中再次發作，但現實卻是，很多病人的卒中仍然不止一次地反覆發作。其根源或許就在於，國人的卒中有其不同於西方人群的特點，阿司匹林並不適用。

那麼，哪種藥物更適合中國的卒中患者？黃一寧開始了尋找，他最終將目光鎖定在了西洛他唑上。

西洛他唑的作用機制與阿司匹林稍有不同。除了跟阿司匹林一樣能作用於血小板外，西洛他唑還能起到保護血管內皮細胞的作用。研究已證實了它對閉塞性周圍血管病變的療效，並且這一作用已被國際指南認可、推薦，但西洛他唑卻從未被用於腦卒中患者。一項日本研究曾比較了西洛他唑與空白安慰劑用於腦卒中的療效，證實了這種藥物的有效性。於是黃一寧想到，既然西洛他唑相較於安慰劑是有效的，那相比於阿司匹林又如何呢？

沒有任何前車之鑒，能否成功還是個未知數，黃一寧下賭注似地決定開始研究。從2003年起，他用了三年時間細細思考試驗設計，隨後，開展了西洛他唑與阿司匹林在缺血性腦卒中二級預防中的應用研究（Cilostazol vs Aspirin for Secondary Ischemic Stroke Prevention，CASISP），最終得出了足以改變國人卒中防治用藥策略的結果——在預防缺血性卒中方面，西洛他唑的效果與阿司匹林相似，甚至更優，它的優勢在於可減少腦血管出血的併發症，而西洛他唑減少出血的優勢，使得它比阿司匹林更適用於亞洲人群。

在CASISP研究完成四年後，日本人進行了重複研究，得出了完全一致的結果，證實了黃一寧研究的可靠性。

2010年，美國心臟病學會發布的卒中二級預防指南對CASISP研究做了大幅介紹；在國內，2010年版的《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南》也介紹了CASISP研究結果；2012年，美國胸科醫師學會頒布了新的抗栓治療指南，其中就把西洛他唑作為一個最強級別（1A級）的推薦，用於缺血性卒中二級預防。就這樣，在抗血小板藥物上，在阿司匹林和氯吡格雷之外，又出現了第三個名字——西洛他唑。

對於西洛他唑進入國際指南，黃一寧謙虛地表示，「軍功章」上不單是自己的功勞。他坦言，自己的工作只是一部分，「因為要進入一個國際指南，特別是強力的推薦，一定是多個多中心的研究，而不是一個多中心的研究，需要多個國家的、多個研究者的研究，而且只有做出來的結論一樣，才能被指南所推薦。」

挑戰腦出血治療方法

腦出血的治療極具挑戰，找到一種能有效治療腦出血的方法顯得極為迫切。

2005年，黃一寧與雪梨大學阿爾弗雷德王子醫院喬治全球健康研究院的Craig Anderson就腦出血的治療一起討論，他們爭論的焦點在於降血壓——血壓應該降到多少才合適？降壓的同時會不會給病人造成缺血的風險？為了解決這些問題，他們決定聯合開展一項研究：急性腦出血強化降壓試驗（Intensive blood pressure reduction in acute cerebral haemorrhage trial，INTERACT）。INTERACT得到了澳大利亞國家健康與醫學研究委員會的資金支持。

在這項中、澳合作研究中，黃一寧作為該項目的中方負責人，要負責整個試驗的設計和整個中國區試驗的管理。回憶起試驗中的困難，黃一寧表示，最大的障礙就是怎麼去制定降壓治療的目標，因為這沒有先例，「任何東西都是根據自己的臨床經驗和以往的經驗、證據，來設定血壓應該降到什麼水準是合適的。如果降得過度，病人可能就要缺血，病情可能會加重。所以這個設定是最難的。」

INTERACT將降壓目標值定在了140mmHg。然而，消息一出就引來了諸多爭議——按照當時在全球享有高度權威的美國心臟病協會的降壓指南，病人的目標血壓應達到180mmHg。黃一寧並沒有把爭議放在心上，他說：「作為醫生，我們總是要不停地探索，尋找更好的治療方法。」

2005年至2007年間，INTERACT試點研究在404例急性腦出血病人身上比較了降壓到140mmHg和180mmHg的效果，其中，中國區貢獻了400例病人。2008年，INTERACT初步結果發布，證實了血壓降至140mmHg的安全性，並且還觀察到了在這一血壓水準下血腫得到了控制。這一結果刊登於2008年5月的《Lancet Neurology》上。

這項多中心研究的另一個障礙是質量控制。黃一寧說：「我們中國的臨床研究在國際上以前是不太被承認的。這其中很大部分的原因是我們的研究質量控制不是太好。所以，一個成功的研究，除了設計要好、結果要好，質量也要好。一項研究做完之後，要讓其他國家、不同的人可以重復得出來。INTERACT這項腦出血的降壓研究難度比較大，因為我們覆蓋的醫院很多，而這樣的情況下，質量控制是最難的。」INTERACT質量控制的成功之處就在於，雪梨大學和北京大學醫學部共同設立了一個管理中心——喬治中心，由該中心來進行質量控制，達到了很好的效果。

正是由於過硬的研究質量，INTERACT初步研究結果被寫入了2010年版的美國降壓指南，獲得了2B級的推薦。儘管這一推薦級別較弱，但黃一寧相信有了其後開展的INTERACT2的證據，下一版的指南肯定將有更大的改動。

INTERACT2涵蓋更多病例——2800名病人，其中中國區貢獻了約2000名病人，另外800名病人來自世界各地。在2013年5月的歐洲卒中會議上，INTERACT2公布了其研究結果，再次證實了140mmHg這個降壓目標的安全性，並證實腦出血患者早期強化降壓治療可能會降低長期致殘風險。這一研究結果同步在線發表於2013年5月29日的《New England Journal of Medicine》上。

黃一寧教授不無驕傲地說：「INTERACT現在已經是國際上公認的第一個，也是目前為止唯一一個藥物降壓治療腦出血有效的研究。」

走出自己的特色之路

在黃一寧的帶領下，他所在的北京大學第一醫院神經內科選擇了一條獨具特色的發展之路——以北京大學的學術研究實力為依託，開發多種計算機軟體、圖像軟體。

黃一寧說：「北京大學有很強的基礎研究實力，我們跟工學院、化學院、信息學院都有很多合作。這樣就把基礎和臨床、大學和醫院緊緊拉在了一起。北京大學給了我們很多支持，比如從985工程中給予我們強力支持，我們也已經做出了不少的軟體。」現在，他們合作開發的軟體已經有三四個在申請專利，有些軟體已獲得了臨床應用。

提起這些軟體，黃一寧教授興緻勃勃：「比如說，中國人腦出血的前期改變是什麼？我們不知道。大部分人只知道，本來好好的，一下子就腦出血了，然後做個CT看到腦出血。但是腦出血之前有沒有小小的出血？現在發現是有的。」

這個小小的出血究竟有多大的作用？這要通過定量分析來研究嚴重程度。黃一寧和北京大學工學院合作，一起開發了一些軟體，這些軟體可以自動去計算微量出血的數目，他們甚至還去計算裡面的含鐵量是多少。這些對病人的病情預測和發病機制都很有幫助，現在已被應用於臨床。

黃一寧還舉例道：「顱內狹窄以後，腦內的供血情況怎麼樣？為此，我們設計了一個軟體來看每條血管，看它們的灌注情況。現在我們又設計了一個軟體，不單單是看灌注情況，還可以看腦細胞的氧代謝，看它『喘氣』怎麼樣。消耗的氧多就證明細胞的代謝高，表明細胞還活著。」

和北京大學一起開發的這些技術，讓黃一寧帶領下的科室逐漸發展出了自己的特色。黃一寧有著自己的信念：「我們不是在跟著國外做，而是要做自己的東西。」

病人給予的幸福

每當看到患者病情緩解、身體康復，黃一寧都倍感幸福。為此，他會心甘情願地放棄休息、娛樂，乃至參加國際會議的機會。

一天夜裡，病房裡的一名患者突然停止了呼吸，黃一寧被叫來進行救治。他火速趕到病房，組織搶救病人。原來，這名患者脊椎動脈上的動脈瘤破裂了。一個通宵的搶救之後，病人的血管被堵住了。但搶救成功並非治療的終點，還要密切關切病人的變化，隨時準備處理各種情況。然而此時，黃一寧已經準備好了要去美國參加一個國際會議，已經訂好了機票和賓館。但病人的生命重於一切，黃一寧果斷放棄參會，留下來觀察這名病人。

果然，病人在後續的治療過程中發生了一系列問題，眼底出血就是其中之一。眼底出血輕的話會致盲，重的話可能導致身體其他地方的出血，比如腦內出血，病人就會死亡。而黃一寧和同事們的認真投入，使得病人極小的改變都被及時發現、治療，最終這名病人得以康復出院。

黃一寧對病患的這種感情源自他年輕時的經歷。那時，他是一名插隊青年，跟樸實的農村人的接觸，讓他真正能理解老百姓，知道他們求醫路的艱辛。這種印象一直存留在黃一寧的腦海裡，即便他成了醫學專家也未能磨滅，心裡裝滿了對病人的理解和同情。

醫學道路上的成長

成為神經內科醫生，對黃一寧而言純屬偶然。大學畢業時，一向動手操作能力很強的他填報了胸科、心臟外科作為第一志願。保險起見，他將比較冷門的神經科作為第二志願。沒想到，神經科主任直接「搶」走了他。

「乾一行，愛一行」，「行行出狀元」，這是黃一寧的座右銘，他開始在神經科領域廣涉獵、深鑽研。

在黃一寧的醫學生涯中，協和醫院的工作經歷讓他受益良多。在協和，黃一寧做過住院醫生、主治醫生，整天都泡在醫院，幾乎每天都可以工作到11點、12點甚至是1點，就在醫院病房裡面看病人。如今回憶起這種經歷，黃一寧依然覺得這是一種財富。

黃一寧坦言，現在，能出一篇大文章、能得到一份科研成果成了很多醫生的追求，醫生的時間有很多都投到看書、寫文章上。但黃一寧始終認為，自己是臨床醫生，所謂臨床就是要呆在病人的床邊，看著病人，而不是整天看書，整天紙上談兵、寫論文。所以一直到現在，黃一寧都堅持，「培養學生要有責任心，要投入的是臨床，是觀察病人，這比寫任何一篇文章都重要。因為如果不在病人的床邊，發現不了病人的一些輕度癥狀。」就像上文提到的那個病人，如果沒有注意到眼底的改變，等到他瞎了就不可逆了。但是如果你觀察很仔細的話，很快就會發現異常，及時調整治療，也許病人就什麼後遺症都沒有了。所以黃一寧認為，這對自己行醫、對培養下一代醫生，都是非常重要的。

外部環境的影響只是一部分，黃一寧內在的刻苦努力也是成就他醫生生涯的重要因素。協和醫院1993年以前的借書籤上都可以找到他的名字，現在他辦公室的書櫃裡還整整齊齊地碼放著全套的英文版臨床神經病學手冊《Handbook of Clinical Neurology》，大多數人喜歡看中文專業書，而他獨愛英文版。

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