Cell Stem Cell | m6A閱讀蛋白YTHDF2在白血病中的功能研究

撰文 | 小柚

責編 | 兮

m⁶A是mRNA上豐度最高的修飾類型，影響了mRNA的翻譯效率，穩定性，可變剪接和出核等過程，也因此在生長髮育和疾病進程中扮演重要角色。並不意外地，近年來關於m⁶（METTL3/METTL14/WTAP）和去甲基化酶（ALKBH5/FTO）在癌症中的功能不斷被報導 【1】。m⁶⁶⁶（圖1）。但是目前對mA修飾的mRNA後，如何影響mRNA的功能並參與疾病，特別是癌症的進程，研究較少。

圖1【1】

Targeting the RNA mA Reader YTHDF2 Selectively Compromises Cancer Stem Cells in Acute Myeloid Leukemia 發現m⁶A閱讀蛋白YTHDF2通過調控TNFR2 mRNA的穩定性參與急性髓系白血病的發生和發展。

YTHDF2是第一個被鑒定為m⁶⁶研究者首先分析了YTHDF2在多個急性髓系白血病亞型中的表達模式，發現與正常骨髓樣品相比，YTHDF2在白血病患者骨髓中的表達明顯升高。這提示YTHDF2有可能促進了疾病的進程。利用小鼠模型，研究者發現，YTHDF2對白血病的發生（Initiation）和發展（Propagation）非常重要，降低YTHDF2可以顯著抑製白血病進程，延長荷瘤小鼠的生存時間。更重要的是，雖然YTHDF2的缺失會導致造血乾細胞的擴增（expansion），但是並沒有影響造血系統的正常功能（這一點也與去年7月李凌衡教授課題組發表在 Cell Research的研究Suppression of m⁶A reader Ythdf2 promotes hematopoietic stem cell expansion 結果一致）。那麼，YTHDF2是如何參與白血病進程的呢？研究者發現敲低YTHDF2後，具有m⁶YTHDF2在白血病中促進mA mRNA的降解。對YTHDF2影響的RNA聚類，以及其直接結合的RNA進行分析後，研究者發現TNF介導的細胞凋亡通路在白血病中被抑製，其中TNFR2（Tnfrsf2）是YTHDF2的靶基因。YTHDF2結合併促進它的降解，從而抑製TNF信號通路 (圖2) 。YTHDF2的缺失使得白血病細胞對TNF更加敏感，這有望成為提高TNF治療效果的新策略。

圖2

值得注意的是，目前已有5項關於m⁶【3-7】。其中，英國劍橋大學的Kouzarides T.等人 【3】認為METTL3結合在基因的啟動子區，使得此類基因的m⁶⁶⁶⁶A閱讀蛋白在癌症中作用機制研究的熱潮。

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參考文獻

1. Xiaolan Deng, Rui Su, Hengyou Weng, Huilin Huang, Zejuan Li and Jianjun Chen，RNA N6-methyladenosine modification in cancers: current status and perspectives, Cell Research (2018) 0:1–11;

2. Xiao Wang, Zhike Lu, Adrian Gomez, Gary C. Hon, Yanan Yue, Dali Han, Ye Fu, Marc Parisien, Qing Dai, Guifang Jia, Bing Ren, Tao Pan & Chuan He, N6-methyladenosine-dependent regulation of messenger RNA stability, Nature volume 505, pages 117–120 (02 January 2014)

3.Barbieri, I., Tzelepis, K., Pandolfini, L., Shi, J., Milla′ n-Zambrano, G., Robson,S.C., Aspris, D., Migliori, V., Bannister, A.J., Han, N., et al. (2017). Promoter bound METTL3 maintains myeloid leukaemia by m⁶A-dependent translation control. Nature 552, 126–131.

4. Li, Z., Weng, H., Su, R., Weng, X., Zuo, Z., Li, C., Huang, H., Nachtergaele, S.,Dong, L., Hu, C., et al. (2017). FTO plays an oncogenic role in acute myeloid leukemia as a N6-methyladenosine RNA demethylase. Cancer Cell 31, 127–141.

5. Su, R., Dong, L., Li, C., Nachtergaele, S., Wunderlich, M., Qing, Y., Deng, X., Wang, Y., Weng, X., Hu, C., et al. (2018). R-2HG Exhibits Anti-tumor Activity by Targeting FTO/m(6)A/MYC/CEBPA Signaling. Cell 172, 90–105.e23

6. Vu, L.P., Pickering, B.F., Cheng, Y., Zaccara, S., Nguyen, D., Minuesa, G.,Chou, T., Chow, A., Saletore, Y., MacKay, M., et al. (2017). The N6-methyladenosine (m⁶A)-forming enzyme METTL3 controls myeloid differentiation of normal hematopoietic and leukemia cells. Nat. Med. 23, 1369–1376.

7. Weng, H., Huang, H., Wu, H., Qin, X., Zhao, B.S., Dong, L., Shi, H., Skibbe, J.,Shen, C., Hu, C., et al. (2018). METTL14 inhibits hematopoietic stem/progenitor differentiation and promotes leukemogenesis via mRNA m(6)A modification. Cell Stem Cell 22, 191–205.e9

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