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B肝新藥開發難點,cccDNA半衰期較長,科學客觀看複製模板_rcDNA

人們已關注到B肝藥物開發主要難點之一是HBV共價閉合環狀DNA,簡稱cccDNA。B肝病毒的生命周期包括多個步驟,而這些步驟都是高度依賴於宿主細胞(人體肝細胞)的各種機制和因子。因此,小番健康就詳實地介紹一下,全球醫藥學家對cccDNA的認識和實驗。

B肝新藥開發難點,cccDNA半衰期較長,科學客觀看複製模板

B肝病毒進入人體後,B肝病毒基因組的一個部分雙鏈松弛環狀DNA(rcDNA),被運輸到宿主細胞,也就是人體肝細胞的細胞核之中。然後,通過脫蛋白、去除RNA寡聚連鎖與DNA修複,將rcDNA轉化成為cccDNA。人們都知道,cccDNA是所有B肝病毒RNA的轉錄模板,包含前基因組RNA(pgRNA),這是使新的rcDNA拷貝包裝到子代B肝病毒粒子所必需的。

B肝病毒的cccDNA通過與細胞組蛋白和核體蛋白之間的相互作用,穩定的存在於感染細胞的細胞核當中,並作為包裝成小染色體的episomas DNA。實際上,B肝病毒複製模板cccDNA並不能自我複製,但它的水準可以通過再感染、新生二次感染,以及在較小程度上通過細胞內,將新合成的rcDNA循環到細胞核來補充。

2019年,曾經有這樣一項全球科研人員關於B肝病毒複製模板cccDNA的細胞培養模型研究。這項研究使用HBV感染的細胞培養模型估計了cccDNA的半衰期約為40天。這個研究結果,實際上與更早以前在B肝病毒感染的旱獺(33 ~ 50天)和鴨子(35 ~ 57天)體內研究中,證明cccDNA的半衰期保持一致。雖然,單個的cccDNA分子的壽命還沒有明確,但已有證據表明,cccDNA的壽命可能會持續到宿主細胞壽命的盡頭。

這就是小番健康以往介紹過的B肝病毒複製模板cccDNA具有較長半衰期(壽命)特點。除了cccDNA較長半衰期外,全球也曾經對慢性B肝患者進行過肝髒組織活檢,目的是為了了解cccDNA水準。結果發現,對B肝患者肝活檢後,cccDNA水準的定量顯示:只需低拷貝數(平均每個細胞1.5個拷貝),就足以維持慢性B肝感染。

另外,例如目前核苷類藥物(NAs)或干擾素治療後,潛在的cccDNA可能再次激活,導致HBV複發。因此,cccDNA必須從被感染的細胞中被清除或者至少永久沉默,才可以真正實現功能性治愈。這些對於肝病領域藥物開發者是一個艱巨的挑戰,但方向已經存在,相關科研項目在全球也在陸續進行中。因為縱橫諜海與肝細胞的自然更替,在受感染肝髒中,cccDNA水準預期是會隨著時間推移而下降的,當然,描述這一前提條件是:新cccDNA拷貝還沒有被合成。

所以,目前一些針對cccDNA的藥物早期開發思路已經存在,比如阻斷新的cccDNA形成。通過感染可以阻斷新的cccDNA分子的形成,包括病毒附著、攝取以及轉化rcDNA成為cccDNA。科研人員發現,鑒定牛磺酸膽酸鈉共轉運多肽(NTCP)作為高親和力HBV進入受體,有助於開發和篩選小分子抑製劑,並與B肝病毒競爭受體結合。

其中,基於上述靶點有B肝病毒進入抑製劑Myrcludex B,在國外相關藥企也能夠查詢到相關科研進展。Myrcludex B是一種基於HBV preS1基序設計的合成n -豆蔻酰基脂肽的新療法,可以阻斷感染人肝細胞中cccDNA的擴增。目前,該研究藥物針對單純HDV感染已在歐洲三個國家上市,針對HBV/HDV、單純HBV等研究項目,都還在進行臨床試驗,觀察其長期療效和不良反應中。

小番健康結語:相信讀者對B肝病毒複製模板cccDNA增加認識後,對一些正在開發中的全球在研B肝新藥,它們的作用機制、研發前景和未來方向有一個正確客觀地認識。cccDNA的半衰期較長,也是目前B肝藥物開發難點之一。人們經常好問:為何C肝(HCV)病毒已有泛基因藥物,但B肝(HBV)病毒還未出現此類藥物,主要原因也是HCV的半衰期不及HBV。返回搜狐,查看更多

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