免疫治療藥物臨床研究招募晚期實體瘤和淋巴瘤患者285人

葯明康德/報導

圖片來源：123RF.com

試驗藥物：重組人源化PDL1/CTLA-4雙特異性單域抗體Fc融合蛋白注射液
試驗適應症：中國晚期實體瘤和淋巴瘤受試者

首次公示：2018-11-02
試驗通俗題目：評估KN046在中國晚期實體瘤或淋巴瘤受試者中的Ia/Ib期試驗
試驗專業題目：評估KN046在中國晚期實體瘤和淋巴瘤受試者中的安全性、耐受性、葯代動力學/藥效學以及抗腫瘤活性的Ia/Ib期臨床研究

試驗目的：
劑量遞增期：評價KN046的MTD和/或RP2D 。
劑量/隊列擴展期：評價KN046在特定瘤種中的抗腫瘤活性。

目標入組人數：國內試驗:285人

入選標準：

1受試者能夠理解知情同意書，自願參與並簽署知情同意書；2受試者簽署知情同意書當天≥18周歲，男女不限；3（僅適用於研究劑量遞增期）組織學或細胞學證實為實體瘤。受試者為晚期不可切除或轉移性實體瘤患者，必須已經接受過標準治療且沒有其他證實有生存獲益的標準治療可供選擇；或受試者為難治的實體瘤患者，不能耐受標準治療或存在標準治療的禁忌症，包括化療、靶向治療等；4對於研究劑量/隊列擴展期的特定瘤種，需滿足以下入選條件： a：皮膚型黑色素瘤：組織學確認的局部晚期不可切除或轉移性皮膚型黑色素瘤；1線化療或1線靶向治療失敗；5b：鼻咽癌：組織學確認的非角化型局部晚期複發或轉移性鼻咽癌；1線或1線以上含鉑化療治療失敗（例如含鉑放化療或含鉑放化療聯合輔助化療）；6c：結外NK/T細胞淋巴瘤：組織學確認為結外NKTL；除外侵襲性NK細胞白血病或母細胞NK細胞淋巴瘤；1線化療（例如經門冬醯胺酶為基礎的化療或放化療）治療失敗的複發或難治性NKTL（複發指前線治療緩解後複發；難治指前線治療無法達到緩解）；不伴有嗜血細胞綜合征；7d：尿路上皮癌：組織學或細胞學確認的局部晚期不可切除或轉移性尿路上皮癌（移行細胞或以移行細胞為主的組織病理類型）；1線含鉑方案治療失敗（6個月內使用過輔助/新輔助含鉑方案化療後進展的患者視為1線治療失敗，允許入組）；或不耐受順鉑化療；8e：TMB-H非小細胞肺癌：組織學或細胞學確認的轉移性非小細胞肺癌（不含小細胞成分）；1線含鉑雙葯化療治療失敗（6個月內使用過輔助/新輔助含鉑化療治療後進展的患者視為1線治療失敗，允許入組）或有化療禁忌症；9f：廣泛期小細胞肺癌：組織學或細胞學確認的廣泛期小細胞肺癌；1線鉑類聯合依託泊苷化療失敗或有化療禁忌症；10g：EBV+胃癌：組織學或細胞學確認的局部晚期複發或轉移性胃食管交界/胃腺癌；1線化療失敗（前線方案需包括鉑類和氟尿嘧啶類）；排除已知HER2陽性胃癌（HER2 IHC3+；或者FISH+）；11h：頭頸鱗癌：組織學確認的複發或轉移性頭頸鱗癌（口腔、咽、喉）；III/IV期，不適宜進行根治性治療（手術或根治性放療或根治性放化療）；已知HPV感染狀態；鉑類化療後6個月內進展或複發（手術或根治性放療後輔助化療、原發灶同步放化療、複發或轉移）；對於淺表病灶，如果長徑大於10 mm、能精確測量且明顯進展；12i：肺淋巴上皮瘤樣癌：組織學確認的局部進展不可手術或轉移性肺淋巴上皮瘤樣癌；1線含鉑雙葯化療治療失敗（6個月內使用過輔助/新輔助含鉑化療治療後進展的患者視為1線治療失敗，允許入組）或有化療禁忌症；13基線有可測量病灶（實體瘤）；或基線有可測量或可評估病灶（NK/T細胞淋巴瘤）：實體瘤：根據RECIST 1.1標準，在基線至少有1個可測量病灶。如果受試者基線僅存在1個可測量病灶，則該病灶區域既往必須沒有接受過放療，或者有證據表明該病灶在放療治療結束後明顯進展；NK/T細胞淋巴瘤：根據Lugano 2014標準，在基線至少有1個可測量病灶（CT/MRI）或1個可評估病灶（PET-CT）。CT/MRI可測量病灶包括可測量淋巴結病灶（病灶符合淋巴瘤表現，且長軸>15 mm）和可測量結外病灶（病灶符合淋巴瘤表現，且長軸>15 mm）；PET-CT可評估病灶是指：PET-CT局部攝取高於肝臟血池且PET-CT和/或CT/MRI特徵符合淋巴瘤表現。如果受試者基線僅存在1個可測量病灶，則該病灶區域既往必須沒有接受過放療，或者有證據表明該病灶在放療治療結束後明顯進展；14近期獲得的（來自6個月內非放射區域的活檢標本）、適合生物標誌物測定的含腫瘤組織的福爾馬林固定、石蠟包埋組織塊，或至少8-10張未染腫瘤組織玻片（1周內製備）（章節7.2.7）。此外對於特定瘤種，額外要求：劑量/隊列擴展期TMB-H非小細胞肺癌組，受試者入組前須經中心實驗室確認為TMB≥10 mut/Mb；劑量/隊列擴展期EBV+胃癌組，受試者入組前須經當地實驗室確認為EBV+（腫瘤EBER原位雜交陽性）；劑量/隊列擴展期肺淋巴上皮瘤樣癌組，受試者入組前須經當地實驗室確認為EBV+（腫瘤EBER原位雜交陽性）；15ECOG評分0或1分；16首次給葯前7天內肝功能滿足以下標準：總膽紅素≤1.5 x ULN（Gilbert』s綜合征、肝癌或肝轉移受試者總膽紅素≤3 x ULN）；轉氨酶（ALT/AST）≤3 x ULN（肝癌或肝轉移受試者≤5 x ULN）；對於肝癌或肝轉移受試者，須排除轉氨酶≥3 x ULN且總膽紅素≥1.5 x ULN的情況；17首次給葯前7天內腎功能：血清肌酐≤1.5 x ULN且血清肌酐清除率≥50 mL/min（根據Cockcroft-Gault formula計算）;18首次給葯前7天內骨髓功能滿足以下標準：血紅素≥9.0 g/dL；中性粒細胞絕對計數≥1.5 x 10^9/L；血小板計數≥100 x 10^9/L（肝癌患者血小板計數≥75 x 10^9/L）；19具有生育能力的女性受試者或伴侶有生育能力的男性受試者同意從首次給葯前7天開始採用高效避孕措施（年失敗率低於1%）直至給葯後24周（見附錄5）。具有生育能力的女性受試者在首次給葯前7天內血清妊娠試驗必須為陰性；20受試者有能力並願意遵守研究方案規定的訪視、治療計劃、實驗室檢查和其他研究相關流程。

排除標準：

1	未經治療的活動性腦轉移受試者；如果受試者的腦轉移灶經過治療，且轉移灶病情穩定（首次給葯前至少2次間隔4周的腦部影像學檢查顯示病灶穩定，且沒有新發神經系統癥狀，或神經系統癥狀已恢復至基線水準）、沒有新發或原先腦轉移灶增大的證據，則允許入組；
2	本試驗給葯前28天內參加過任何其他臨床試驗；
3	本試驗給葯前28天內接受過其他抗腫瘤治療，包括有抗腫瘤適應症的中藥；
4	本試驗給葯前28內接受過重大手術治療（如經腹、經胸等重大手術；不包括診斷性穿刺或外周血管通路置換術）；
5	本試驗給葯前3個月內接受過根治性放療；允許給葯前2周接受姑息性放療、放療劑量符合當地姑息性治療的診療標準且放療覆蓋範圍小於30%骨髓區域；
6	既往接受過免疫檢查點阻斷劑或T細胞共刺激藥物治療等，包括但不限於PD-1、PD-L1、CTLA4、Lag3等免疫檢查點阻斷劑、治療性疫苗等；
7	本研究給葯前14天內需要接受系統性皮質激素（>10 mg/天強的松，或等當量的其他皮質激素）或免疫抑製劑治療；除外吸入或局部應用激素，或因腎上腺功能不全而接受生理替代劑量的激素治療；
8	本研究給葯前28天內接受過活疫苗（包括減毒活疫苗）接種；
9	既往或目前患有間質性肺炎/肺病；
10	既往或目前患有自身免疫性疾病，包括但不限於Crohn』s病、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、結節病、Wegener綜合征（多血管炎的肉芽腫病、Graves"病、類風濕關節炎、下垂體炎、眼色素層炎）、自身免疫性肝炎、系統性硬化病（硬皮病等）、橋本氏甲狀腺炎（例外情況見下文）、自身免疫性血管炎、自身免疫性神經病變（Guillain-Barre綜合征）等。但下列情況除外：I型糖尿病、激素替代治療穩定的甲狀腺功能減退症（包括自身免疫性甲狀腺病導致的甲狀腺功能減退症）、不需要全身治療的銀屑病或白癜風；
11	首次給葯前5年內合併其他惡性腫瘤，除外已治癒的皮膚鱗癌、基底細胞癌、淺表性膀胱癌、原位攝護腺/宮頸/乳腺癌；
12	患有未經控制的合併症，包括但不限於以下情況：活動性HBV或HCV感染；已知HIV感染或AIDS病史；活動性結核病；活動性感染或本研究給葯前28天內系統性使用抗感染藥物；未能控制的高血壓（休息狀態下的血壓≥150/95 mmHg）、癥狀性心功能不全（NYHA II-IV）、6個月內罹患不穩定型心絞痛或心肌梗塞、或存在QTc延長或心率失常風險（基線QTc>470 msec <fridericia方法矯正>、低鉀血症、長QT綜合征、基線LVEF<50%、休息狀態下的心率>100 bpm的房顫或嚴重的心瓣膜病）；活動性胃潰瘍、胃炎或胃出血；
13	既往抗腫瘤治療的毒性未恢復至CTCAE≤1級（NCI-CTCAE v5.0）或基線水準，除外禿髮（允許任何級別）和外周神經病變（需恢復至≤2級）；
14	既往異基因骨髓或器官移植病史；
15	既往對抗體類藥物過敏反應、高敏反應、不耐受病史；既往對藥物明顯過敏（例如嚴重過敏反應、免疫介導的肝毒性、免疫介導的血小板減少症或貧血）；
16	懷孕和/或哺乳期女性；
17	其他研究者認為會影響本研究藥物治療安全性或依從性的情況，包括但不限於精神類疾病等。

參加醫院和研究者：

序號	機構名稱	主要研究者	國家	省（州）	城市
1	中山大學附屬腫瘤醫院	張力	中國	廣東	廣州
2	上海市肺科醫院	周彩存	中國	上海	上海
3	中國人民解放軍第307醫院	徐建明	中國	北京	北京

申辦部門：1.江蘇康寧傑瑞生物製藥有限公司

登記號：CTR20181996

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