前沿 | 治療阿爾茨海默病的最佳靶點？最新研究揭示調節大腦炎症的「基因開關」

阿爾茨海默病（AD）患者大腦中的澱粉樣蛋白沉積和tau蛋白纏結是AD患者的主要特徵之一。然而，「如果只是有澱粉樣蛋白沉積和tau蛋白纏結，你可能很長時間，甚至一生都不會患上AD。」哈佛大學醫學院的Rudoph E. Tanzi教授說。

他認為，是澱粉樣蛋白沉積和tau蛋白纏結導致的神經炎症，才是殺傷神經元的主要原因，而這會導致認知能力下降。日前在Neuron雜誌發表的最新研究中，Tanzi博士領導的課題組發現了促進大腦炎症發生的「基因開關」。這一研究可能幫助開發降低大腦炎症的創新療法。

Tanzi博士的實驗室在2008年發現了一個與AD患者的神經炎症相關的基因，它叫CD33，編碼小膠質細胞（microglia）上的一個受體。小膠質細胞是大腦中的「清潔工」，它幫助清除大腦中的「垃圾「，包括澱粉樣蛋白和纏結。然而，2013年，Tanzi博士和他的同事們發現，如果CD33高度表達，那麼小膠質細胞會從」清潔工「變身為」神經元殺手「，激發神經炎症的產生。

同時，其它研究人員發現名為TERM2的基因，它具有與CD33相反的作用，能夠關閉小膠質細胞激發神經炎症的能力。用Tanzi博士的話來說，CD33是打開神經炎症的開關，而TERM是關閉神經炎症的開關。

「這一領域的聖杯是發現關閉小膠質細胞中神經炎症的方法。「Tanzi博士說。

▲Rudolph E. Tanzi博士（圖片來源：Neurogenie [CC BY-SA 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0)]）

在這項發表在Neuron的研究中，研究人員決定探究這兩個基因之間的相互作用對神經炎症和AD發病的影響。他們的問題是：如果我們沉默這兩個重要的基因，會發生什麼？

為了回答這個問題，研究人員在AD小鼠模型中分別敲除CD33和/或TERM2基因。他們發現，如果敲除CD33基因，小鼠大腦中的澱粉樣蛋白沉積減少，並且在認知能力測試中的表現得到改善。如果CD33和TERM2基因同時被敲除，那麼小鼠的大腦和行為上獲得的改善就消失了。

「這個結果表明，TERM2在CD33的下遊控制神經炎症。「Tanzi博士說。進一步研究表明，CD33和TERM2能夠通過調節IL-1β和它的受體IL-1RN活性來提高或降低免疫細胞的活性。

「我們逐漸認識到，想要幫助AD患者，最關鍵的是終止由於神經炎症導致的大腦神經元死亡，「Tanzi博士說：」而我們認為CD33和TERM2基因代表著達到這一目標的最佳藥物靶點。「

參考資料：

[1] Griciuc et al., (2019). TREM2 Acts Downstream of CD33 in Modulating Microglial Pathology in Alzheimer』s Disease. Neuron, https://doi.org/10.1016/j.neuron.2019.06.010.

[2] Gene Switches. Retrieved July 14, 2019, from https://hms.harvard.edu/news/gene-switches

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