【述評】更新疾病負擔評估觀念 重視肺炎鏈球菌疾病

肺炎鏈球菌疾病是全球嚴重的公共衛生問題之一，國內臨床和疾病預防控制專家對此也非常重視，先後發表了數個肺炎鏈球菌及其疾病相關的共識或指南性檔案，本期將刊發中華醫學會兒科學分會感染學組與《中華兒科雜誌》編輯委員會共同制定的"兒童肺炎鏈球菌性疾病診治與防控建議"。這些共識和建議中對肺炎鏈球菌的危害已有系統闡述，但因為肺炎鏈球菌致病的特點，檔案中陳述的危害與大多數人的個人經驗不符，輕視肺炎鏈球菌危害的現象仍非常普遍。楊永弘教授曾以此為題進行過論述。本文嘗試從疾病負擔評價理論發展的角度，去剖析肺炎鏈球菌致病中那些易令人忽視其危害的臨床特點，提高認識，避免個人經驗的誤導，理解共識或建議中的內容，認識防控肺炎鏈球菌疾病的必要性，並能將科學建議付諸於實踐。

疾病負擔評價的理論及發展

評估疾病負擔的理論經歷了1982年前以病死率為主要指標的最初階段，1982年開始的第二階段以美國疾病預防控制中心提出的潛在壽命損失年（years of potential life lost, YPLL）為標誌，第三階段則以1993年提出的失能調整生命年（disability adjusted life years, DALY）和1998年提出的健康生命年（healthy life years, HeaLY）為代表的系列指標來評估疾病負擔。這3個階段從單純考慮死亡損失發展到整合死亡和失能兩個方面來評價疾病負擔，都是從患者群體出發，考察患者本人的壽命損失和（或）殘疾程度，沒有考慮到疾病對患者群體以外的人群——家庭和社會所造成的壓力。現在主張對疾病負擔進行綜合評價，包括疾病的損失和危害所帶來的後果和影響。"後果"是指疾病的結局，即死亡、失能（暫時性失能和永久性失能即殘疾）和康復，還有疾病過程的損失，其中包括個人（健康）損失、家庭（經濟）損失和國家（資源）損失。"影響"是指疾病過程中所產生的生物、心理和社會危害。也就是說，疾病負擔包括疾病所造成的患者群體的個人負擔、家庭負擔和社會負擔。

肺炎鏈球菌致病的臨床特點

與其危害易被忽視有關

患者群體為基礎的疾病負擔評估指標，尤其最初階段使用的指標易於與臨床經驗相互印證，評估指標易被醫患接受。而綜合評價可能與個人經驗相去甚遠。肺炎鏈球菌疾病的某些特點導致其危害常被輕視，甚或產生疾病負擔評估數據誇大了其危害的錯覺。

1．鼻咽部定植與條件致病：

與經典傳染病病原不同，肺炎鏈球菌對人類雖然有肯定的致病力，但感染後並不一定發病。大多數情況下，肺炎鏈球菌在鼻咽部處於無癥狀攜帶狀態而被清除，並不會發生臨床疾病。研究表明，5歲以下兒童鼻咽部肺炎鏈球菌攜帶率可達25%~80%，攜帶時間長短與年齡和血清型有關，而且可存在不同血清型的反覆定植。正因為有正常定植狀態，肺炎鏈球菌感染後到發生臨床疾病並沒有明確的潛伏期。肺炎鏈球菌的條件致病性特點具有迷惑性。一方面，絕大多數情況下它都不致病；另一方面，當個體具有基礎疾病或病毒感染等條件時，它常借已定植的有利條件引起疾病，而此時，基礎疾病或病毒感染等又可能掩蓋肺炎鏈球菌感染的證據；再者，"條件"也並不意味著"必然"，如兒童發生麻疹、流感等呼吸道病毒感染後，容易繼發肺炎鏈球菌感染，病情加重，但並非所有麻疹、流感病例都會發生肺炎鏈球菌感染。流行病學研究已明確肺炎鏈球菌感染的易發季節、高危人群和高危因素，這些因素可能在地區和人群之間有所不同，也可能因時代變化而出現差異，需要衛生研究者予以持續關注。

2．感染源隱匿：

鼻咽部定植的肺炎鏈球菌可通過飛沫傳播。感染時暴露的對象通常不是患病者，讓人很難意識到感染風險和潛在患病危險。所以，肺炎鏈球菌感染也不像經典傳染病常可追溯到可疑患者的暴露史，難以建立阻斷傳播的管理措施，同時也讓人容易忽視其存在相互傳播的客觀事實。應該及時給高危人群提供相應的資訊和指導，即使已經接種疫苗，也應盡量減少肺炎鏈球菌等細菌感染機會，尤其在易發季節或存在高危因素流行時。

3．導致多種臨床疾病類型，影響全年齡段人群：

經典的傳染病通常具有公眾熟知的特定疾病名稱，常常也對應特異的致病原，如麻疹與麻疹病毒；涉及多個臨床專業的傳染病，也因管理制度要求而集中化，如結核病。肺炎鏈球菌可以導致很多種不同的臨床感染類型，是一組臨床疾病，影響全年齡段人群。因此，就診的肺炎鏈球菌感染者分散於不同性質的醫院和不同臨床專科，使得臨床醫生之間對其危害的經驗性認識存在很大差異。肺炎鏈球菌可致的臨床感染類型中，沒有哪一種常見臨床感染類型只能由肺炎鏈球菌引起，中耳炎、肺炎和腦膜炎的病原學中，肺炎鏈球菌僅佔一部分，在不同時代或地區，其所佔比例還可能明顯不同。另外，單從某種易發現的臨床癥狀或體征無法確定病原為肺炎鏈球菌。因此，很難以某種臨床和公眾熟悉的疾病來闡述和評估其對人群健康的影響，一般情況下也很難獲得和形成正確的肺炎鏈球菌疾病危害的經驗性認識。

4．聚集發病少見：

國內有傳染病和感染病的傳統區分，傳染病具有易引起群體發病和暴發疫情的特點，容易受到重視。實際上，肺炎鏈球菌疾病常年散發，有高發人群和冬春季多發的特點，群體疾病負擔嚴重，2010年全球<5歲兒童肺炎病例中，肺炎鏈球菌肺炎258.5萬例，死亡41.1萬例。臨床常見肺炎鏈球菌疾病類型中，常有列入傳染病的病原，如導致肺炎的麻疹病毒、流感病毒，導致腦膜炎的腦膜炎奈瑟菌，它們吸引了衛生部門和公眾的更多關注，肺炎鏈球菌等其他病原易被忽視。需要注意的是，聚集發病少見並不表明肺炎鏈球菌傳播能力弱，從前述鼻咽部攜帶率可見，肺炎鏈球菌很容易在人與人之間傳播。

5．病原學檢查才能確診肺炎鏈球菌疾病：

傳染病常可以根據特徵性臨床癥狀或體征提出診斷，推定感染病原。但肺炎鏈球菌疾病缺乏特異臨床類型的患者群體，而以病原學定義或診斷的侵襲性肺炎鏈球菌疾病（invasive penumococcal disease，IPD）、肺炎鏈球菌肺炎或肺炎鏈球菌腦膜炎等需要病原學檢測證據才能確定。就全球和國內範圍來說，病原學檢測方法不普及，技術水準更是參差不齊，很大程度上限制了對肺炎鏈球菌疾病的診斷，對其也就無法形成正確認識。另一方面，病原學檢查並未受到普遍的重視。患者及其家屬對治療措施的需求更加急迫，並不要求明確感染病原。衛生工作者因缺乏客觀檢測條件、臨床任務壓力大等原因，亦常忽略病原學檢測。有些疾病在國內臨床上則很少或根本不進行病原菌的追查，如中耳炎和鼻竇炎。此外，抗菌藥物的廣泛使用影響細菌病原學檢查。應該注意的是，由於病例定義不同、臨床送檢少、檢出陽性率不高等原因，當前能夠診斷出的肺炎鏈球菌疾病只是其中很少一部分，不能真實反映IPD的疾病負擔。

6．肺炎鏈球菌耐葯和有效抗菌藥物：

全球範圍內，許多亞洲國家的肺炎鏈球菌耐葯問題非常嚴重，我國兒科肺炎鏈球菌耐葯問題更為嚴峻。從IPD和非侵襲性肺炎鏈球菌疾病耐藥性的監測數據顯示，我國兒科分離株對青黴素、紅霉素耐藥性持續增強，尤其對於腦膜炎分離株來說，青黴素耐葯率升高明顯，局部地區已達100%；紅霉素耐葯問題更加突出，多數報告顯示其耐葯率已達或接近100%，且分離株最低抑菌濃度（MIC）>256 mg/L；分離株多重耐葯率通常超過80%。青黴素不敏感肺炎鏈球菌已經被世界衛生組織（WHO）列入了急需研發新葯的耐葯菌名單。儘管如此，當前臨床實踐中，針對肺炎鏈球菌感染還有數種強效廣譜抗菌藥物（如萬古黴素加頭孢曲松）可供選擇，它們常常是疑診肺炎鏈球菌感染時的經驗性推薦。即使獲得了細菌培養和藥物敏感性檢測結果後，為了保證療效，臨床上仍常沿用這些治療方案。近期，北京兒童醫院報告血流感染肺炎鏈球菌病例病死率仍高達26.3%；重慶兒童醫院IPD患兒不良預後也超過20%（病死3.70%和自動出院16.67%）。分析顯示，致病株是否青黴素耐葯不是病死的危險因素，與當前仍可選擇到有效抗菌藥物情況相符，但該結果同時表明，即使有效抗菌藥物治療亦不能防止肺炎鏈球菌感染病死。不能因為還擁有強效抗菌藥物而忽略肺炎鏈球菌疾病的防控。此外，由於肺炎鏈球菌感染診治分散在不同醫院、不同專業的特點，不但選葯種類多，使用途徑也囊括局部、口服、肌肉和靜脈等，使其抗菌藥物治療更加難以規範。要解決這一問題，需要多學科專家的合作。本期"兒童肺炎鏈球菌性疾病診治與防控建議"對不同類型的肺炎鏈球菌疾病的診斷和治療進行了細緻梳理，希望在規範和提高我國兒科肺炎鏈球菌疾病的診治及防控水準方面發揮積極作用。

7．未要求上報：

法定傳染病有上報要求，由疾控部門負責監測，能夠獲得疾病流行狀況的動態變化數據，容易引起持續的關注。另外，要求上報也凸顯了疾病防治的重要性。IPD在美國屬於必須上報給疾病預防控制中心的疾病，有利於評估疾病負擔及其變化。但是任何類型的肺炎鏈球菌疾病在我國都沒有上報要求，難以獲得具有國家代表性的肺炎鏈球菌疾病相關數據。這一方面影響了對國內肺炎鏈球菌疾病危害的準確評估，另一方面，即使借鑒國外採用一些防控措施（如引入疫苗），因為缺乏基礎數據，也無法準確評估其效果。

肺炎鏈球菌疾病的上述特點，導致我國疾病負擔數據難以獲得。即使從患者群體的角度，受病原學檢測條件和從事專業的限制，大多數衛生人員也難以在肺炎鏈球菌疾病危害方面形成正確認識。當今對疾病負擔的評估還需要考量疾病對家庭和社會所造成的壓力，而這些危害更難從經驗中獲取。實際上，典型傳染病得到控制以後的很多感染病原（如流感嗜血桿菌、EB病毒等）在臨床上都或多或少的具有上述特點，臨床醫護人員需更新疾病負擔評估的觀念，克服經驗性認識的偏差和局限，將共識和建議的要求切實地融入到實際工作中，並積極開展科學研究，以客觀數據修正對肺炎鏈球菌疾病的認識，促進和加強肺炎鏈球菌疾病防治工作。