目前慢性B肝在研新藥中，應用核糖核酸干擾（RNAi）技術發現和開發藥物的全球藥企不在少數，當中，以Dicerna Pharmaceuticals公司於今年公布的在研新藥RG6346最具有代表性，其1期陽性數據顯示：表面抗原實質且持久下降。該公司RNAi平台技術和以往抗病毒藥物機制方面有什麽不同？
B肝研究藥企Dicerna，專有RNAi，跨CNS靶基因敲低
核糖核酸干擾（RNAi），可以為其他疾病抑製劑技術，比如小分子藥物或單克隆抗體等提供獨特優勢。RNAi不會通過產生和釋放蛋白來靶向基因，而是通過靶向破壞信使使基因自身沉默，而不是靶向蛋白由該基因製成的RNA（mRNA）。簡要的講，RNAi方法並不是尋求直接地抑製蛋白質，而是阻止引起疾病的蛋白質產生，直接影響疾病的表現。
Dicerna的GalXC RNAi平台技術研究治療藥物，利用的是專有的N-乙酰基-D-半乳糖胺（GalNAc）介導的雙鏈RNA分子結構，旨在與肝細胞上的受體特異性結合，從而導致選擇性肝細胞的內在化和獲得細胞內的RNAi機制。近期，Dicerna Pharmaceuticals公司介紹了使用RNAi技術，在臨床前研究中，提供跨CNS和特定CNS細胞類型的靶基因敲低，也體現了其通過沉默致病基因的RNAi潛力。
CNS，指中樞神經系統，近日，該公司介紹GalXC- Plus™RNAi技術證明了針對整個CNS和特定CNS細胞類型提供針對預定基因靶標的深度和持續信使RNA（mRNA）抑製的潛力。通過干擾目標基因的mRNA，GalXC-Plus RNAi技術旨在使多個治療領域的致病基因沉默。Dicerna的首席科學官兼研發執行副總裁Bob D. Brown博士點評如下：我們GalXC-Plus技術在臨床前應用結果表明，它具有靈活性和明確的能力，可以靶向擊穿CNS以及中樞神經系統內，特定細胞的mRNA敲低。
在每項試驗中，大腦和脊髓的深度和分布都增強了可定製的GalXC-Plus結構，可以傳遞給多種CNS細胞類型的飽和度和特異性。來自臨床前小鼠研究數據表明，單劑量的非偶聯GalXC-Plus分子經工程設計可沉默ALDH2基因（一種廣泛存在且常見的基因測試靶標）所產生的mRNA，從而導致劑量依賴性降低了多達92%的敲除。在整個28天中，貫穿整個研究結論的整個CNS中的目標mRNA。
在非人類靈長類動物（NHP）研究中，GalXC-Plus在單次給藥後，可實現類似的mRNA降低，導致28天后高達90%的靶mRNA沉默。在這些試驗中，對於任何GalXC-Plus隊列均無不良觀察。其他臨床前數據表明，使用未結合的GalXC和結合的各種GalXC，GalXC-Plus沉默了β-微管蛋白III（TUBB3基因；在神經元中表達且與多種癌症相關）以及2個未公開的基因靶標，分別由星形膠質細胞和少突膠質細胞表達。
少突膠質細胞：腰椎鞘內或腦池內GalXC-Plus單次劑量給藥後，齧齒類動物的大腦和脊髓中的少突膠質細胞中的靶標mRNA明顯減少，七天后沉默達80％。在NHP中，GalXC-Plus胸腔內給藥與靶mRNA降低之間存在明顯的劑量相關關係，而靶mRNA的降低最多可維持85％約三個月；星形膠質細胞：GalXC-Plus在單次腰椎鞘內注射後顯示出小鼠星形膠質細胞中靶mRNA的明顯減少。目前，正在進行臨床前研究還顯示：對靶標mRNA表達的持久控制，至少80天的靶標mRNA降低可維持至少160天。
神經元：GalXC-Plus技術的靈活性可實現其他綴合，以優化向神經元細胞的遞送，在小鼠單次腰椎鞘內給藥後，導致神經元特異性Tubb3 mRNA明顯減少（最多95％）在CNS範圍內的減少。使用多種GalXC-Plus共軛修飾對星形膠質細胞和神經元細胞的靶標敲除能力進行比較，表明跨多種CNS細胞類型的互補和可調式敲除的潛力。
綜合來看，Dicerna公司的專有GalXC-Plus RNAi技術，可讓多個治療領域致病基因沉默，包括近期該公司公布的應用GalXC- Plus™RNAi技術對整個中樞神經系統（CNS）與特定CNS細胞類型基因靶標深度和持續信使RNA（mRNA）的抑製潛力。通過小番健康介紹，也能看到RNAi未來應用於藥物發現和開發前景，目前，該公司的GalXC-Plus探索其RNAi技術的新應用，在臨床前和臨床計劃中，集中於罕見的、心髒代謝、病毒、慢性肝髒和補體介導的疾病，以及神經退行性疾病和疼痛方向藥物開發。返回搜狐，查看更多
責任編輯：
香港九龍灣馬來街興發大廈15樓D室