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B肝藥物開發中,認識現有兩種方法,及新機制藥物聯動性_機理

在慢性B肝(CHB)的藥物開發中,我們需要知道兩種全球已獲批療法,即核苷(酸)類似物(NAs)和可注射 IFN(PEG-IFNα2a)。值得注意的是,這兩種已獲批CHB療法都屬於口服和直接作用抗病毒劑。

B肝藥物開發中,認識現有兩種方法,及新機制藥物聯動性

一、已獲批兩種療法比較

人們更熟悉的是NA,例如,恩替卡韋(ETV)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)和富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(TAF)。ETV的作用機理或者稱其的優點是,具有明確且強效的抗病毒活性和低耐藥性特徵(這在以往已被臨床研究者普遍證明)。替諾福韋,主要有兩種劑型,即TDF和TAF,TDF上市早於TAF,因此,市面上有關TDF的臨床研究試驗數據也更豐富,而TAF和TDF作用機理相近,同樣有效,但TAF在其臨床研究中,導致腎髒和骨骼毒性比TDF少。

NA的作用機理主要意義是調降HBVDNA的水準,但這一大類藥物不會降低B肝表面抗原(HBsAg)的水準。

我們再來談談另一類CHB藥物市場已獲批的干擾素。干擾素開發還早於NA,主要優點是持續治療時間要比NA短和更高的B肝e抗原(HBeAg)和B肝表面抗原(HBsAg)的清除率。但干擾素也有一些不足,比如,在許多臨床研究中可見到的嚴重不良事件發生。

二、在研新機制療法和獲批療法關聯度

我們比較熟悉的在研B肝新藥中,基於RNA干擾(RNAi)是我們熟知的,它是由獲得2006年諾獎的兩位科學家發明的。舉一個HBV-RNAi藥物開發例子,RG7834是一款新型HBV基因表達的口服抑製劑,屬二氫喹啉酮化學類,它被證明能夠抑製B肝病毒感染的人肝嵌合 uPA/SCID (PXB) 小鼠的 PAPD5/7。

在小鼠模型實驗中,這種新型抑製劑能夠選擇性地高度抑製B肝病毒的轉錄步驟。當然,無論是RNAi-siRNA分子,還是我們可以看到的在研反義寡核苷酸(ASO),雖然它們的作用機理和NA或IFN不同,但從主要作用機理上看,siRNA分子或ASO也無法清除cccDNA,這一點無論是臨床醫生或是普通讀者,都是需要知道的。

因此,我們從最近幾年以來,siRNA分子或ASO等在研B肝新藥的臨床研究能夠看到,這些新機制藥物在停止治療以後,也會觀察到B肝表面抗原水準的反彈。所以,這些新機制藥物也非常注重持續使用和與其他機制藥物聯合療法開發。

NAs藥物促使HBVDNA檢測不到,還是比較容易的,這些知識相信我們會通過全球臨床研究者在長期跟蹤核苷類似物期間看到這方面證據。NA雖然無法消除cccDNA,但NA和IFN作用機制不同,NA比較善於抑製 HBVDNA複製,並且口服方便,不良反應很少見到。

三、NAs+HBV生命周期其他步驟藥物組合

現如今,全球科研人員在B肝新藥研發中,都在使用在研新機制藥物聯合核苷類似物這種組合療法。因為基於NAs+針對HBV生命周期其他步驟藥物的組合療法,更有可能實現功能性治愈。

小番健康結語:因為還沒有明確證據證明,已有能夠直接針對cccDNA的在研新藥被開發並進入臨床研究,因此,全球科研人員才考慮選擇上述不同作用機理藥物進行組合。要想深度抑製肝內的B肝病毒複製,到目前為止,藥物學家和臨床研究者普遍認為,需要NA+1到2種其他機理藥物的直接作用抗病毒藥物,比如,病毒進入抑製劑、衣殼組裝調節劑(CAM)、siRNA分子等等。祝周末愉快!返回搜狐,查看更多

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