多發性骨髓瘤最熱靶點BCMA研發現狀：CAR-T、ADC、雙抗齊跑

編譯丨newborn

近日，信達生物與南京馴鹿醫療聯合開發的全人源BCMA CAR-T細胞療法CT103A在治療複發/難治性多發性骨髓瘤（R/R MM）方面取得了非常積極的數據。截止5月22日，11例接受CT103A治療的可評估患者中，客觀緩解率（ORR）達到了100%，其中7例完全緩解（CR），4例非常好的部分緩解（VGPR）。此外，數據還顯示，CAR-T在患者體內具有很強的持久性和高擴展性。該療法有望為R/R MM患者提供一個全新的治療手段。

多發性骨髓瘤（MM）是僅次於非霍奇金淋巴瘤的第二大常見血液學惡性腫瘤。近年來，儘管在化療、蛋白酶體抑製劑、免疫調節劑沙利度胺衍生物和CD38靶向抗體方面取得了很大進展，但幾乎所有患者最終仍會複發。因此，該領域對新葯的需求仍然迫切。2017年，MM藥物實現了近140億美元的銷售額，預計到2027年將達290億美元。

BCMA是一個極其重要的B細胞生物標誌物，廣泛存在於MM細胞表面，是MM和其他血液系統惡性腫瘤的熱門免疫治療靶點。在連續3屆ASCO年會上，BCMA都是行業矚目的焦點。上月底，美國癌症研究所（CRI）的最新分析也顯示，BCMA已成為繼CD19之後第二大最受歡迎的抗癌細胞療法靶點。

近日，《自然綜述：藥物發現》上發表文章，對在研BCMA靶向療法進行了分析。根據文章，針對BCMA靶點開發的腫瘤免疫療法主要分為3大類：

• CAR-T（新基/藍鳥生物為代表）；

• 雙特異性抗體（BsAb，安進為代表）；

• 抗體藥物偶聯物（ADC，GSK為代表）。

目前，針對BCMA靶點的新葯研發競爭非常激烈，該領域很快將湧現出首批創新藥物。

在研抗BCMA候選藥物

根據文章，新基和藍鳥生物的CAR-T細胞療法idecabtagene vicleucel（前稱bb2121）預計將在2020年獲得監管批準。I期研究的數據顯示，在33例既往已接受至少3種療法失敗的R/R MM患者中，bb2121的總緩解率達到了85%，中位PFS為11.8個月，療效明顯高於近年來批準用於R/R MM的幾種補救性療法（ORR在20-30%，中位PFS在4個月）。新基和藍鳥生物也正在開發下一代產品bb2127。

去年的ASH年會上，強生和南京傳奇開發的CAR-T療法JNJ-4528/LCAR-B38M也公布了非常強勁的數據，在平均接受過3種療法失敗的R/R MM患者中，ORR達到了88%，中位PFS為15個月。

在臨床治療方面，MM的治療目標是儘可能延長緩解時間。然而上述BCMA CAR-T療法在緩解持久性方面依然令人失望：即使對這類療法治療反應最好的患者，仍會在一年左右複發。因此，持久性是BCMA CAR-T療法需要解決的下一個重大問題。目前，對BCMA CAR-T缺乏持久性背後的生物學機制尚待解決，骨髓瘤的內在因素可能是罪魁禍首，例如骨髓瘤細胞的天然特性及所處的腫瘤微環境。

GSK正努力在今年底前完成提交ADC候選藥物belantamab mafodotin（前稱GSK2857916）的上市申請。來自一項小型臨床研究的數據顯示，在35例過度預治療（大多數患者至少接受了5種療法治療失敗）R/R MM患者中，ORR達到了60%，中位PFS為12個月。安全性方面，最常見的副作用包括角膜事件、血小板減少和貧血，這些都與ADC中偶聯的細胞毒性製劑有關。

根據上述數據，GSK已啟動了一項廣泛的開發項目，計劃在300多例患者中測試belantamab mafodotin。一項關鍵性研究預計在年底前獲得數據，並將支持上市申請的提交。

GSK對該葯的競爭力持非常樂觀的態度：目前的數據證實，ADC提供的緩解率和持久性與CAR-T一致，但不存在CRS風險。此外，作為一種即用型（off-the-shelf，即現成的）療法，ADC易於製造和分配給患者，這將轉化為更快的藥物獲取和更低的成本，也可以更容易地與其他藥物進行排序和組合。

雙特異性抗體方面，安進的AMG 420是進展最快的療法，該葯屬於雙特異性療法的一個亞組，名為栓特異性T細胞銜接器（BiTE）。這類抗體較傳統抗體小，由兩個抗體域片段連接而成，被認為具有很好的活性，但半衰期比全長抗體短。

去年ASH年會上公布的數據顯示，在既往已接受至少兩種療法失敗的R/R MM患者中，AMG 420的ORR達到了70%，中位緩解持續時間為9個月。研究中，不良事件包括感染和CRS，但發生率和嚴重程度低於CAR-T療法。

其他基於抗體的療法尚處於早期開發階段。來自西雅圖遺傳學公司的一款去岩藻糖基化單克隆抗體SEA-BCMA在去年底進入I期臨床。

文章指出，從許多方面來看，未來腫瘤學家和MM患者都將受益於有如此多的BCMA靶向製劑可供選擇。但基於目前的數據，各類療法的結果還無法直接比較。

考慮到各自的優點和缺點，以及MM普遍存在的高複發率，可供選擇的方案自然是越多越好。該領域需要開展更多的工作來了解如何使用這些療法來更好地管理疾病。例如，在不同的患者群體中，各種療法可能具有不同的作用特徵。ADC可將細胞毒製劑直接遞送至MM細胞內，即使在免疫系統耗竭的情況下也能誘導細胞死亡，甚至在免疫功能最差的患者也可能提供治療受益。相比之下，依賴功能性T細胞殺死癌細胞的雙特異性類療法，在疾病負擔最小、免疫系統處於最佳狀態時，可能在疾病早期就能發揮出最好的治療作用。

此外，如何將各種BCMA靶向療法與其他藥物進行組合和排序治療，以獲得最佳效果，也是該領域需要努力的。目前，GSK已經開始朝著這方面邁進。雙特異性抗體和CAR-T的組合和排序策略研究也正在進行中。

編輯/排版丨花石

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