前沿 | Nature子刊：」神葯「二甲雙胍竟能逆轉肺纖維化？

▎葯明康德/報導

提到二甲雙胍(metformin)，人們最先想到的是它是治療2型糖尿病的藥物。確實，二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線藥物，通常2型糖尿病患者最先服用的藥物就是它。但今日在《Nature Medicine》上發表的一項科學研究表明它還有讓人意想不到的功用，美國阿拉巴馬大學伯明翰分校(University of Alabama at Birmingham， UAB)的研究人員發現它可以逆轉已經產生的肺纖維化(pulmonary fibrosis)。

在肺部由於感染、放療或化療而受到損傷之後，肺纖維化就有可能發生。但是有時候肺纖維化的發生沒有明顯的原因，比如特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)。IPF是一種慢性、進行性，而且最終致命的纖維化肺疾病。它在中老年人中更為常見，全世界有超過500萬名患者。雖然科學家們對纖維化的病理機制的了解越來越深入，但是他們仍然缺乏有效的療法來逆轉纖維化的過程。

在這項研究中，UAB的Jaroslaw Zmijewski和Victor Thannickal教授共同研究如何逆轉IPF的纖維化過程。在纖維化過程中，肌成纖維細胞(myofibroblast)會在細胞間質中存積過多的膠原蛋白纖維。研究人員發現，IPF患者纖維化組織部位的肌成纖維細胞中的AMP激活的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)的活性偏低。這會導致這些肌成纖維細胞的新陳代謝非常活躍，並且對細胞凋亡產生抗性。細胞凋亡是人體內清除受損或不需要的細胞的天然機制。這些逃避清除機制並且過度產生膠原蛋白纖維的肌成纖維細胞可能是導致纖維化的重要原因。

▲本研究的兩名負責人Jaroslaw Zmijewski和Victor Thannickal教授（圖片來源：UAB）

為了檢驗AMPK活性對纖維化過程的影響，研究人員用metformin和名為AICAR的AMPK激動劑在細胞培養環境下激活從IPF患者組織中獲取的肌成纖維細胞中AMPK的活性。他們發現AMPK活性的提高能夠降低細胞的纖維化能力，同時，激活AMPK還可以增加新線粒體的產生，並且恢復肌成纖維細胞對細胞凋亡的敏感性。

在體外實驗中驗證了AMPK激動劑對纖維化過程的效果後，研究人員利用小鼠的肺纖維化模型對metformin在體內逆轉纖維化的效果進行了檢驗。研究人員先使用化療藥物讓小鼠產生肺纖維化，在服用化療藥物三周之後小鼠肺部已經產生嚴重的纖維化。這時，研究人員讓小鼠服用metformin。服用metformin 5周之後，研究人員發現metformin可以加快已經產生的纖維化組織的消融速度。而如果小鼠體內AMPK缺失，纖維化組織的消融則不會出現。這意味著metformin的療效是基於AMPK介導的信號通路。

「我們的研究表明AMPK作為一個關鍵性的新陳代謝開關，可以通過將新陳代謝平衡從合成代謝(anabolic metabolism)移動到分解代謝(catabolic metabolism)的方法來促進已經產生的纖維化組織的消融，」研究人員表示：「而且，我們的研究概念證明了使用metformin或其它藥物激活AMPK能夠激活促進纖維化組織消融的信號通路。它們可能成為治療進行性纖維化疾病的有效策略！」

參考資料：

[1] Metformin reverses established lung fibrosis

[2] Metformin reverses established lung fibrosis in a bleomycin model

[3] Metaformin - 維基百科