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B肝多方向了解,從發現到認識更多步驟,藥物研究發展史_cccDNA

澳大利亞抗原被人類發現,揭開了科學家對這個領域深入探索。

澳抗最早是被一名美國人,美國內科與生化學家巴魯克·布隆伯格博士(Baruch Blumberg)發現,也因此而獲得1976年諾貝爾生理學或醫學獎(以後,澳抗被命名為B肝表面抗原,HBsAg)。

B肝多方向了解,從發現到認識更多步驟,藥物研究發展史

B肝是全球主要的公共衛生問題,其慢性感染可能發展為LC、HCC等風險。預防性B肝疫苗在很大程度上,大大降低了感染,同時也起到了預防HBV-HCC的作用。

科學領域,一直把B肝病毒稱為一種“隱形病毒”;

從這個疾病領域尚未滿足的醫療需求看,B肝的預防做得要比治療好得多。1992年干擾素α批準用於治療慢性B肝,1998年全球首個核苷(酸)類似物(NAs)拉米夫定(LAM)被批準用來治療慢性B肝,隨後是2002年獲批的阿德福韋酯(ADV)以及2005年獲批的恩替卡韋(ETV),ETV也一直沿用至最新版的慢B肝防治指南。

未滿足醫療需求都有哪些?

雖然,目前已有多種口服核苷類似物和聚乙二醇化干擾素 α ,但聚乙二醇化干擾素 α 因其副作用而較少被優先使用,使用核苷類藥物則需要長期治療 。NA藥物的主要作用機理是,它們都能夠抑製B肝病毒的DNA聚合酶,在長期使用過程中,可以顯著抑製HBVDNA產生,而且這類藥物開發至今,已經長期被臨床工作者驗證總體上耐受性良好,被證明可改善肝組織學和降低HCC發生。

提及HBV未滿足需求,主要指目前兩種主要療法還無法根除B肝病毒複製模板,稱其為共價閉合環狀DNA(cccDNA)。

B肝病毒屬於嗜肝DNA病毒科的一員,它的主要特點是宿主為肝細胞,在肝細胞中進行複製。在這個複製過程中,包括把rcDNA基因組轉化為cccDNA,這種DNA只存在於受到感染肝細胞的細胞核中。

cccDNA,也充當著所有B肝病毒信使核糖核酸(mRNA)轉錄的模板。前基因組mRNA,在細胞質中被逆轉錄為新的rcDNA。目前為止,科學界對cccDNA有幾種初步認識,第一它高度穩定駐留在肝細胞核中,以微型染色體形式存在;第二每一個受到B肝病毒感染的肝細胞都有多個cccDNA拷貝,它們會充當病毒感染的穩定儲存庫。

特別是cccDNA高度穩定性,給HBV藥物開發帶來不小的問題,這也是以往在慢性HBV感染下使用上述抗病毒藥物治療失敗的主因。

小番健康結語:我們先從B肝病毒被科學家發現,再介紹這個領域的現有已開發的藥物作用機理,最後認識到B肝病毒的共價閉合環狀DNA。目前,科學家認為充分了解B肝病毒生命周期,對於開發慢性B肝在研新藥非常關鍵。

可以這樣認為,HBV生命周期的更多其他步驟都是該領域藥物研發的潛在方向。比如說,除了人們熟知的現有多種NA以外,還有其他不同機理被開發並正在臨床試驗中,包括病毒進入抑製劑、衣殼組裝調節劑、B肝表面抗原分泌抑製劑、HBVRNA去穩定劑和靶向cccDNA抑製劑。返回搜狐,查看更多

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