RNAi在慢性B肝新藥開發方向是很好靶點，那麽，全球基於RNAi新藥研發的研究藥物有哪幾種呢？基於RNAi治療慢性B肝病毒感染的臨床研究中，siRNAs的應用已達到臨床評估的多種疾病，自然也包括慢性B肝病毒感染。
B肝在研新藥RNAi匯總，2種試驗被中止，1種靶向所有轉錄物
比如，美國箭頭製藥公司Arrowhead Pharmaceuticals在臨床前研究中開發的GalNAc結合siRNA已在HBV治療的臨床試驗中進行了測試。這種研究藥物名稱是ARC-520，在健康志願者中發現ARC-520 siRNA耐受性良好，無嚴重不良事件（臨床試驗編號：NCT01872065）。在第2期臨床試驗（NCT02065336）中，ARC-520在慢性B肝患者中也表現出良好耐受性和活性，其中：
可導致治療初期的e抗原陽性患者的B肝表面抗原顯著降低，但在e抗原陰性患者或之前接受過長期核苷類似物治療的患者中未見到上述結果。Arrowhead研究人員將這一觀察結果，在黑猩猩身上進行了進一步研究，並將其歸因於HBV基因組整合拷貝中顯著的B肝表面抗原表達，其中許多缺乏ARC-520靶位點，而ARC-520靶位點通常在整合後被刪除。
在隨後的第2期臨床試驗（NCT02604199，NCT02604212）中，ARC-520在e抗原陽性和陰性的核苷類似物治療患者中，證明降低了至少85天的B肝表面抗原表達。然而，數據顯示，B肝表面抗原的絕對減少是適度的，這也可能是整合的HBVDNA表達B肝表面抗原的結果。這些研究表明，在與cccDNA相比，HBV基因組整合拷貝中，B肝表面抗原表達的作用被低估了！
同時，強調了需要額外的siRNAs來靶向所有HBV轉錄物，而不管其他來源。因此，在第二代siRNA靶向所有HBV轉錄本的研究藥物ARC-521，在第1期臨床試驗中，被發現可以降低B肝表面抗原和HBVDNA水準（NCT0297522）。然而，美國箭頭製藥公司Arrowhead Pharmaceuticals在進行ARC-520和ARC-521試驗中，對非人類靈長類動物進行的安全性研究中，觀察到EX1給藥製劑（NAG-MLP的一個版本）的致命毒性！
因此，上述兩種研究藥物ARC-520和ARC-521試驗均被中止。隨後，一種能夠靶向所有HBV轉錄物（JNJ-3989，前身為ARO-HBV）並經皮下注射的GalNac結合siRNA正在研究中（NCT03365947），並且正在與Janssen Pharmaceuticals合作開發。目前公布的臨床數據表明，JNJ-3989對慢性B肝患者，具有良好的耐受性，在24周內，40名患者的B肝表面抗原降低≥1 log10 IU/mL！
88%的患者B肝表面抗原<100 IU/mL。更重要的是，e抗原陽性和陰性患者的所有可測病毒產物均減少。目前，JNJ-3989正在結合核苷類似物和JNJ-6379（一種衣殼組裝調節劑）（NCT03982186，NCT04129554）進行第2期臨床試驗。以上全球基於RNAi開發B肝新藥試驗進度，截至2020年8月4日，由南非約翰內斯堡威特沃特斯蘭德大學健康科學學院病理學院抗病毒基因治療研究室研究人員在線發表科學雜誌《Viruses》上。上圖是，基於RNAi的乙型肝炎病毒感染治療進展-表1-評估基因沉默治療乙型肝炎病毒感染的臨床試驗（未完整，後續繼續跟進介紹專業新藥開發知識）。返回搜狐，查看更多
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