一文知曉：阿爾茨海默病當前的治療及潛在的新療法

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概述

阿爾茨海默病（AD）是世界範圍最普遍的神經退行性疾病。目前美國約有550萬人受影響，全世界約有4700萬人受到影響。13%的65歲以上和45%的85歲以上的人患有AD，而且發病率正在上升。預計到2050年，每33秒鐘將出現1例新的AD病例，每年新增病例近100萬例。由於缺乏有效的治療策略，美國AD患者的護理費用每年超過1830億美元，且呈上升趨勢，並伴隨著患者親人的負擔加重。雖然關於AD的研究已有一百多年的歷史，但對AD的了解和理解還遠遠不夠。目前探討AD的發病機制並發現有效治療方法的研究正在廣泛進行。本文對AD的病理生理學、當前的治療及潛在新治療策略進行簡要總結概括。

病理生理學

1906年，神經病理學家和精神病學家Alois Alzheimer首先描述了一名癡呆患者大腦中的異常情況。雖然目前AD的病因尚不完全清楚，但澱粉樣斑塊和神經原纖維纏結似乎是主要的致病因素。斑塊和纏結的產生和積累被認為與突觸功能障礙和神經元退化有關，從而導致記憶的緩慢漸進和不可逆轉的惡化，最終影響患者語言、人格和認知等。澱粉樣斑塊主要由β-澱粉樣蛋白組成，是由一種名為澱粉樣前體蛋白（APP）的母蛋白衍生而來。三種分泌酶-α-、β-和γ-分泌酶，將APP切割成可溶性片段，然後清除這些片段。當β-和γ-分泌酶不適當地切割APP時，會形成澱粉樣斑塊，導致產生不溶性β-澱粉樣蛋白，其累積形成大腦中的斑塊，最終產生神經毒性與細胞死亡的結果。神經纖維纏結是過磷酸化tau蛋白的聚集體。在AD發病過程中，這些蛋白質被過度磷酸化，導致tau蛋白相互扭曲，形成無法溶解的纏結，破壞神經元的運輸。

圖1 β-和γ-分泌酶對APP的不適當切割的過程

（圖摘自： Massoud F, Gauthier S. Update on the pharmacological treatment of Alzheimer"s disease. Curr Neuropharmacol.）

儘管神經病理學家認為斑塊和纏結是導致AD最可能的原因，但也存在其他幾種可能的因素。在某些家族中似乎存在AD的遺傳機制，載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE） e4等位基因是迄今為止發現的最具遺傳風險的基因。1/5的人攜帶這一等位基因，攜帶者患AD的可能性是非攜帶者的3倍。ApoE在APP的形成和清除中起一定的作用，且e4等位基因的攜帶者不能有效清除APP，從而導致β-澱粉樣蛋白的產生和沉積增加。

另外，神經元炎症被認為是另一個重要因素，它既是疾病的原因，也是疾病的後果。據推測，斑塊和纏結的產生至少在一定程度上是由於隨著年齡增長而自然發生的炎症。一旦形成，斑塊和纏結會引起更多的炎症，加速額外斑塊和纏結的形成，並導致進一步的認知衰退。

儘管大多數研究都集中在β-澱粉樣蛋白和tau蛋白上，但AD的其他危險因素已發現。糖尿病、中年高血壓、中年肥胖、缺乏身體鍛煉、抑鬱、吸煙和教育程度低等已被確定為AD發展的可改變的風險因素。多項薈萃分析顯示，全世界大約1/3的AD患者可能與這些風險因素有關。也有可能通過控制這些風險因素來預防或延遲AD的發作。

目前的治療藥物

目前有四種藥物可用於治療AD，並且所有藥物都在十多年前就已獲得批準。其中，一線藥物為乙醯膽鹼酯酶（AChE）抑製劑，如多奈呱齊，利斯的明和加蘭他敏。AChE抑製劑可以可逆地與乙醯膽鹼酯酶相結合，從而增加了神經遞質乙醯膽鹼在突觸間隙中保留的時間。由於AChE抑製劑延緩了進展性認知衰退，所以它們被批準用於治療AD。

這些藥物之間的有效性無顯著差異。多奈呱齊是常用的處方葯，因為它有很好的耐受性，但這些藥物中的任何一個都可以用來啟動治療。應對患者的認知功能、胃腸道不耐受癥狀和體重的變化進行監測。美國老年醫學會2015年更新的對老年人潛在不適當藥物使用標準提出了一項強有力的建議，基於中等質量的證據，避免有暈厥史的患者使用AChE抑製劑，以免造成心動過緩和體位性低血壓的風險增加。最終，醫生需權衡老年患者用藥的特定風險與益處。

第四種藥物為美金剛。美金剛是目前唯一獲得FDA批準的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，用於中度至重度AD的治療，通過阻斷谷氨酸濃度病理性升高導致的神經元損傷而起作用。

用於AD的所有藥物均可減緩疾病進展並可延緩癥狀發展，但它們並沒有顯著改善認知功能或治癒疾病的作用。這些藥物的療效為適度的，其有效性的臨床意義是值得懷疑的。對於患者和家屬來說，了解這一點非常重要，以避免不切實際的期望。

表1 治療AD的常用藥物

註：AChE：乙醯膽鹼酯酶； AD：阿爾茨海默病； NMDA： N- 甲基-D-天冬氨酸； ODT：口腔崩解片。

目前的研究和潛在的新治療策略

隨著對AD病理生理學認識的提高促使了許多新的治療藥物的研發和試驗。2018年AD藥物的研究，112種藥物的I期、II期或III期試驗正在進行中，其中63%是疾病修飾療法（DMTs），目的是改變AD的病程和改善預後，而不是控制癥狀。約有1/4的藥物正在接受試驗，以確定其增強患者認知能力，從而提高記憶力、語言能力、思維能力和判斷力。大約10％的藥物旨在減少行為癥狀，如激動，冷漠和睡眠障礙。

大多數正在研究的DMTs針對的是β澱粉樣蛋白或tau蛋白。抑製分泌酶參與APP生成β-澱粉樣蛋白是許多藥物的主要作用機制。β位點應用切割酶（BACE）抑製劑靶向涉及裂解APP的第一步驟中的β-分泌酶，而γ-分泌酶抑製劑在第二裂解步驟中起作用。許多BACE抑製劑已被證明能夠減少β-澱粉樣斑塊的形成，但尚未證實它們可逆轉現有斑塊或改善認知。此外，為了使這些藥物有用，它們必須在疾病過程的早期就開始，這在大多數AD患者被診斷之前就已經開始了。因為除了APP之外，BACE還切除大腦中許多其他重要的蛋白質，研究必須解決阻止β-澱粉樣蛋白生成的方法，同時盡量減少不必要的副作用。 γ-分泌酶調節劑通過抑製γ-分泌酶，減少β-澱粉樣蛋白在大腦中沉積。

疾病修飾療法一個新的焦點是靶向tau蛋白，它與神經原纖維纏結有關。該領域的初步研究涉及減少tau聚集，結果令人失望。然而，這些努力引發了更多問題，在I和II臨床試驗中，7種疫苗免疫療法正在測試新的藥物。許多藥物因其可緩解AD行為癥狀而被研究，此前已被批準用於其他疾病。這些重新使用的藥物有時會從臨床前的研究轉向II期臨床試驗，從而縮短藥物投入到臨床應用的時間。如依他普侖和米氮平（抗抑鬱葯），卡馬西平和左乙拉西坦（抗驚厥葯）和利他靈（興奮劑）等。

AD的有效治療和DMTs的發展面臨很多挑戰。儘管進行了廣泛的研究，但這種複雜疾病的確切原因尚未確定。可能需要聯合治療，但目前的研究策略側重於個體治療。在動物模型中檢測的新療法通常缺乏人類的預測價值，並且許多測試的藥物缺乏同等功效或具有不可接受的副作用等。此外，招募和隨訪長期藥物試驗的志願者很困難，且將候選藥物推向市場的成本往往過高。必須推進新的籌資戰略，以確保開發安全有效的治療方法，以滿足AD患者及其親人的迫切需求。

小結

由於AD的複雜性，目前的治療以癥狀管理為目標，只是延遲疾病的進展。新的臨床研究正在通過將重點轉移到疾病修飾療法上，來改變AD治療，但在將這些藥物推向市場之前需要更多的臨床數據的支持。因此，期待AD新的治療策略早日到來！

醫脈通編譯自：Kristina Nikl, Shana Castillo, Eric Hoie,et al.Alzheimer"s Disease Current Treatments and Potential New Agents.US Pharmacist. 2019;44(1):20-23.