本文頭圖：患有阿爾茨海默的雙胞胎。?視覺中國
本文來自動脈網（www.vcbeat.net），作者：趙泓維。
「我們變得可笑、無能而又滑稽。但這並不是我們真實的樣子，這是我們的疾病使然。」在《依然愛麗絲》中，阿爾茨海默症早髮型患者愛麗絲談到。
阿爾茨海默症（簡稱AD）存在於我們身邊，多見於65歲後的老人。同許多慢性疾病一樣，它看似沒有癌症來的兇猛，但對患者及家人造成的傷害難以估量。當我們目睹身邊的親人逆行於生命之路上，幾十年的智慧逐漸消散，慢慢剩下一具蒼老的軀殼，這可能比行至於肉體的痛苦更為可怕。
截至2015年，全球AD患者總數已達到4680萬人，我國患者人數也已超過600萬人，據同年報告稱，AD每隔7年就會出現一種新癥狀。
據AD被首次發現已經100餘年，人類並沒有找到擊敗AD的良方，甚至沒有徹底弄明白其病理。這並不意味著人類碌碌無為，實際上，多少代科學家都為著這一世紀難題前仆後繼。
2000年至2010年間各病情死亡率變化百分比
1864年6月，德國人阿爾茨海默出生於巴伐利亞州，優渥的家庭給了他良好的發展環境。為了讓年輕的阿爾茨海默有機會參加皇家人文學院的學習，阿爾茨海默一家從巴伐利亞州搬到了柏林，而他本人也順利進入維爾茨堡學習醫學。
1901年，阿爾茨海默失去了他的妻子塞西莉，但失去妻子的痛苦給了他研究的動力，這一年，他在自家精神病院觀察到了一名51歲的女性患者奧古斯都（Auguste Deter），她的奇怪癥狀如短期失憶讓所有人都費解不已，阿爾茨海默對她著了迷。
有一段流傳至今的採訪記錄反應了奧古斯都，也是眾多老年癡呆患者的絕望。
「寫一個5。」
「一個女人。」奧古斯都寫到。
「寫一個8。」
「奧古斯都。」她寫了她的名字。
在寫作的過程中，她反正反覆的叨念著「I have lost myself，so to say…」
阿爾茨海默症不是一個瞬時的失憶的過程。她知道自己逐漸在失去自我，卻無可奈何。
奧古斯都
1906年，奧古斯都走到了生命的盡頭，並貢獻了她的大腦用於科學研究。阿爾茨海默將她的病例和大腦帶到了慕尼黑繼續研究，發現她的大腦皮層淤積了一種特殊物質，且大腦皮層許多組織已經壞死。
阿爾茨海默運用Bielschowsky的染色技術發現了她的大腦中存在兩種異常情況：澱粉樣蛋白斑和神經原纖維纏結，這兩種物質成為後來人們判斷老年癡呆的標誌。
但這一結果在當時並沒有引起醫學界的重視。直到1910年，他的上司兼研究夥伴Emil Kraepelinz在《Handbook of Psychiatry》一書中，才將這種怪病正式命名的阿爾茨海默症。
隨後的近70年間，醫學界AD研究不斷，但囿於科技的發展局限，並沒有太多突出的成果，直到20世紀70年代AD逐漸走進人們的生活。
1974年，美國國會在NIH（National Institute of Health）下成立國家老齡化研究所（NIA）。同年，腦精神學家Davies和Maloney提出膽鹼能缺陷學說，該學說至今仍是藥物抑製AD惡化的主要原理。
這裡有一個人同樣因為妻子的原因投身於AD的研究事業，他叫傑羅姆·斯通（Jerome H. Stone）。這位著名商人的妻子於1970年首次被診斷患有AD，縱然家財萬貫面對這樣的絕症也無能為力。
斯通驚訝於全球關於AD的資料如此之少，從那時起，他開始頻繁的與眾多神經學家交流，並嘗試將相關的學者組織起來。1980年，阿爾茨海默症協會成立，斯通出任第一任協會主席。至今這一協會仍在精神疾病領域有著重大的影響力。
據1998年數據統計，AD是美國第三昂貴的疾病，僅次於癌症及心血管疾病。平均每個AD患者日常花費是正常人的3倍。
AD藥物市場在2011年為58億美元，這一數字預計將在2020年達到145億美元。2014年，AD患者的長期護理費用總計為2140億美元，在2050年預計達到12000億。
國際老年癡呆協會發布的數據顯示：2013年，全球老年癡獃人數為4400萬，其中50%-75%為AD患者。2015年，全球新增990萬名癡呆患者，平均每3秒新增1人。在全球範圍內，2015年護理老年癡呆產生的總費用預計為8180億美元，與2010年相比，增加了2140億美元。
那麼，到底是哪些因素與AD有重要關聯呢？
年齡是影響AD的一個重要因素，一項研究表明，65歲以下的AD患者佔總患者人數的4%，65-74歲這一年齡段有6%的患者，44%的患者年齡位於75-84歲之間，85歲以上患者人數佔比46%。同時，女性患病概率約是男性的2倍。
其次，基因是另一重要影響因素。現已知存在三個基因與早發性AD有關，分別是位於21號染色體上的APP（澱粉樣前體蛋白）；14號染色體上的PSEN1（早老素1）和1號染色體上的PSEN2（早老素2）晚發性AD症則與CR1、PICALM、TREM2、第11條染色體上的幾個SORL1基因有關。
為了解決這些問題，國內外企業投入了AD相關的治療，動脈網整理了新近獲得融資的一些企業，我們可以從中看到一些趨勢。
預知是如今對付AD最好的方式
如果臨床治療可以推遲所用患者晚發病一年，那麼將會減少900萬患者。發達國家中每位阿爾茲海默症患者平均每年耗用33000美元。早期的診斷和診斷介入，可使患者顯著延後入住看護機構，平均每年可凈節省10000美元的費用。如果可以推遲5年，則可在30年內解決5兆美元。
過去的AD檢測採用腰椎穿刺提取腦脊液的方式，對Aβ澱粉樣蛋白、Tau蛋白進行檢測。這種髮式需要事先注射麻藥，而腰穿後會引起神經劇痛，患者往往難以接受。
如今，運用人工智慧對AD進行早篩、診斷日益成熟，不少企業已將相應的產品在醫院落地。這一技術不僅免去了患者有創檢測之苦，還能在短時間內生成量化結果。
來自英國的Avalon AI公司通過腦部MRI影像預測在未來患AD的幾率。他們利用深度學習技術開發電腦醫學影像診斷工具，目前對老年癡呆的有效預測準確率已經達到了75％。
國內的AI公司雅森科技結合臨床病歷、神經心理學量表、腦電圖及多種影像數據對患者的腦部情況進行分析，利用多模態及深度學習技術，並基於中國人群組標準腦模板及連續五年隨訪的AD專病資料庫，訓練出診斷和預測模型，可以對患者進行癡呆症疾病分類及五年內病程預測，並生成結構化報告。
雅森科技的AD診斷預測系統的亮點在於輔助臨床醫生做診斷，且數據可循證及追溯；對患者進行疾病的精確分型，包括正常老年退化、健忘型輕度認知障礙（aMCI）、執行功能失常輕度認知障礙（dMCI）、阿爾滋海默病（AD）等類型，使治療手段更加有效；對未呈現嚴重癥狀的患者，提早預警、儘早採取有效乾預。
精確的分型對新葯研發及試驗也具有重要意義，有助於找出不同標誌物在不同類型患者間的表徵差異程度。
雅森科技多模態數據分析
階段的認知在應對癡呆類疾病是非常有效的。國內很多患者在進行檢查時已經進入執行功能失常輕度認知障礙（dMCI）或AD階段，所以早篩是非常有必要的，對於癡呆型疾病而言，現階段只有及早發現並給予相應的干涉，才能推遲AD的到來。
國內的另一家企業妞諾科技也在預測AD上有所進展，妞諾人工智慧腦電分析系統可解決腦電讀圖問題，讓腦電檢查成為其他檢測項目（如影像） 的前置初篩項目，還可以與血液檢測和影像等項目聯合進行對比驗證研究。
妞諾科技目前主要針對癲癇、AD優化相關演算法。在動脈網7月的採訪中，其創始人戴珅懿表示，未來公司還會拓展至各類腦電疾病。
「腦電設備可應用於多個科室，目前，我們以癲癇為切入點。因為癲癇的腦電需求是最為剛性的，它以腦電診斷為金標準，目前還沒有其他更有效的診斷方式。當然，我們並不會局限於癲癇，而是以此為突破口建立病理資料庫。一旦資料庫建立後，任何需要腦電檢測的病科，包括AD，我們都可以進入。」
成立於2017年的銥磑醫療科技有限公司同樣將目光瞄準了AD這一大市場，旗下的腦醫生智能診斷雲平台系統，利用AI技術進行AD的早期篩查和診斷，目前已經在多家三甲醫院進行臨床試用，準確率達到85%。
腦醫生系統通過收集海量中國人群的大腦MRI數據，自行搭建中國人群大腦影像學資料庫，從而來精確檢測並評價每個受試者腦形態學數據。通過與中國多家頂級醫院合作，已獲得數萬例高品質的標準醫學影像數據。
我們能治癒AD嗎？
最開始引入AD的療法不是藥物治療，而是一種被稱為懷舊療法的方法，通過心理暗示的方式對患者進行治療。
Hsieh等學者曾在台灣護理院的61例輕中度老年癡呆患者中進行了12周的隨機對照實驗，由精神科護理人員製訂結構化的乾預方案，對乾預組患者實施了每周1次，每次40~50分鐘生命回顧形式的團體懷舊療法，鼓勵參與者用老照片、唱片及其他有意義的材料來講述自己的故事等。
結果顯示，乾預後應用老年抑鬱量表、淡漠癥狀評定量表進行測量，其結果顯示乾預組的抑鬱情緒、行為淡漠和認知淡漠癥狀均顯著改善，神經精神量表的抑鬱得分也顯著減少，因而認為團體懷舊療法能有效治療輕中度老年癡呆患者的淡漠和抑鬱情緒。
近日，美國公司Smart Brain Aging推出了一個類似於懷舊療法的虛擬線上產品，它的Brain U Online平台可在線為用戶提供超過20,000個各種認知技能相關的練習，內容以處理速度、記憶力和注意力為核心。
其中有數百種類似的練習可通過應用程式進行重新設計以用於移動互聯網。同時，程式內還包括一個虛擬教室，讓用戶可以參與社交活動並與其他人進行對話。
通過企業提供的數據，該產品可將阿茲海默症的消極認知影響減少45％，並將其進展延遲2.5年。
懷舊療法雖然能很好的對輕中度AD進行乾預，但對於已經表現出嚴重AD癥狀的患者，終究顯得乏力。
1978年，NIA與Warner-Lambert Pharmaceutical Company（現在的輝瑞）合作開始了有記錄以來首次旨在治療AD癥狀的藥物的臨床試驗。直至1993年，FDA才正式批準了第一個用於AD治療的藥物他克林（Tacrine）。
AD的一個重要原因是乙醯膽鹼不足，導致患者記憶衰退、定向力喪失、行為和個性改變，而他克林可以抑製膽鹼脂酶，促進腦內乙醯膽鹼釋放，提高其含量。這種藥物的缺點是半衰期極短，需要每日服藥，而該藥物對肝臟有較大的損壞。
在接下來的十年中，作為改善膽鹼神經傳遞藥物的代表，安理申、艾斯能、加蘭他敏也陸續通過FDA。而研究人員也嘗試通過其他管道開發了諸多藥物，包括改善腦血液循環和腦細胞代謝；利用鈣拮抗劑減少因鈣離子內流造成的神經細胞損傷或死亡；利用激素類藥物緩解患者癥狀等。
2015年，昆士蘭大學尤爾根·格茨教授的團隊發現了一個有望用於治療AD的新方法。他和同事的研究表明，通過對AD小鼠反覆進行掃描用的超聲波處理，可以有效打開小書的「血腦屏障」而不產生缺血性損傷和神經元退化，使藥物進入小鼠大腦，進而使Aβ蛋白得到有效清除，記憶功能也隨之得到修復。
在近來幾年，諸多大型製藥公司均針對AD的治癒推出了相應的新葯研發項目，但由於AD進展緩慢，研究費用高昂，一些公司不得不宣布放棄相應研究。
其中，實驗失敗的一個教訓是患者在進入試驗前沒有進行腦部掃描，在沒有分辨癡呆症的不同類型，甚至是沒有確診的情況下，很多患者不會對藥物產生反應。
2018年1月，輝瑞宣布關閉其AD和帕金森症藥物研發，羅氏的新葯也在臨床階段慘遭失敗，其他公司也相差無幾。所以，至今為止，我們仍不能談「治癒」，只能寄希望於及早的發現以延緩發病進程。
2018年6月24日，發表在《細胞》出版社旗下《Neuron》期刊上的一項研究，用大數據的方法，向我們揭示了一個不可思議的潛在致病原因——病毒感染。β澱粉樣蛋白這個過去幾十年的主攻方向，可能與治療AD沒有多大關係。
在這項研究裡，科學家們首先對944個大腦樣本進行了分析，其中622個樣本來自AD患者，322個樣本來自健康捐獻者。他們做了兩個測試，第一個是分析DNA，了解兩者的遺傳資訊有何不同；第二個是分析RNA，了解兩者的基因表達水準是否一致。
結果表明患者與健康人的基因表達模式有著明顯的不同，在患者大腦樣本中，他們發現兩類人類皰疹病毒水準明顯上升，且與AD的癥狀呈正相關。
科學家們發現，它們在腦細胞裡，能影響BACE1、PSEN1、APBB2等「經典」的AD基因的表達。也就是說，我們看到的許多癥狀，有可能僅僅是病毒感染帶來的後果。
基於以上的結果，研究人員並不能斷言AD由病毒感染所致，研究結果還需繼續論證。
即使可能要花費10億美元進行三期臨床試驗，即使距離上一個AD藥物上市已經15年、我們可能還要等下一個15年，依然有眾多巨頭公司在這個領域繼續前行。
隨著人們對AD以及對疾病預防認識的提高，越來越多的人相信，AD患者不能在已經確診後才開始治療，在現階段，早期的預測預防才是提高生命品質的良方。一些製藥公司已經開始在易患AD但尚未出現癥狀的人群中進行藥物測試。所以，我們可以期待，建立「過去的自己」與「未來的自己」的連結，掌握在人類自己的手上。
1906年11月3日，第一例AD被Alois Alzheimer確認。
1910年，精神病學家EmIll Kraepelin在1910年的一本醫學著作中創造了「Alzheimer」這一名字。
1932年，Schottky首次報告常染色體顯性遺傳性AD症病例。
1940年，Van Bogaert ，1946年Essen-Moller相繼報告家族性AD病理。
1963年，電子顯微鏡觀察發現雙螺旋細絲樣物質組成神經原纖維纏結。
1974年，美國國會成立國家老齡化研究所（NIA），作為NIH研究院的一部分。
1976年，Dr. Robert Katzman宣稱AD是最常見的癡呆症形式，也是一項重大的公共衛生挑戰。這引發人們對AD的關注，並通過NIH啟動了許多與大腦相關的項目。
1978年，NIA與Warner-Lambert Pharmaceutical Company（現在的輝瑞）合作開始了一項旨在治療AD癥狀的藥物的首次臨床實驗。
1979 年，Jerome Stone以及其他AD家族的成員這一年會見了NIA。
1980年，Alzheimer協會成立。起於1979年的會見。Stone擔任第一屆主席。
1984年，貝塔-澱粉蛋白被發現，為AD的主要物質。
1986年，tau蛋白質被發現，確認為AD的主要物質。
1986年，懷舊療法由Norris引入老年癡呆的照護中。
1990年，St George-Hyslop發現AD的遺傳異質性。
1991年，Goate等在家族遺傳病病例中發現APP基因錯義變異。
1993年，FDA正式批準了首個膽鹼酯酶抑製劑Tacrine（他克林）。在接下來的十年又批準了四種AD藥物。
1994年，11月5日，美國前總統羅納德裡根被診斷為阿爾茲海默症。
1995年，Games等建立APP轉基因小鼠模型。
1999年，Vassar等定位克隆β分泌酶。Schenk等主導的主動免疫治療在動物視線中獲得成功。Petersen等提出「輕度認知損害概念」。
2003年，遺傳學研究開始，阿爾茨海默協會和NIAk開始接受人們進入National Alzheimer』s Disease Genetic Study參與研究，聯邦資助該研究。
2017年，AI技術用於檢測AD，雅森科技、腦醫生等企業研發相關產品。
2018年1月，澳洲和日本科學家研發一種血液測試，能偵測出血液中與阿茲海默有關的蛋白。
2018年6月23日，新發現，病毒感染可能導致AD。
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