在研B肝新藥ALG-125755是一種小干擾RNA（siRNA），由美國臨床階段生物製藥公司（Aligos Therapeutics）研發，該公司計劃2022年第三季度提交新藥臨床試驗申請（Clinical Trial Application，CTA），2022年下半年，ALG-125755的CTA申報與首次人體給藥正在進行當中。
ALG-125755臨床前模型與VIR-2218的重複給藥對比：ALG-125755多次劑量後HBsAg明顯持續下降，來自Aligos
B肝在研新藥ALG-125755，CTA申報進行中，截至2022年10月初
ALG-125755是一種新研發的 N-乙酰半乳糖胺 (GalNAc) 綴合 siRNA分子，最快有望於2022年年末進入1期試驗。藥物發現與開發方向，Aligos描述，siRNA已在慢性B肝受試者（CHB）的得到臨床驗證。Aligos使用專利技術和肝靶向結合設計了這種siRNA序列，以最大限度地提高體內外效力；
ALG-125755是利用生物信息學方法，實現了具有廣泛覆蓋和最小化脫靶潛力；發現了增加藥效與穩定性/持續時間的專有模式；GalNAc技術的獨家許可適用於跨寡聚模式的肝髒靶向。Aligos公司認為，相比競爭對手的siRNA，研發 siRNA ALG-125755 所運用的技術可能具有安全性、穩定性和效力優勢。
2022年歐洲肝髒年會上（EASL2022），研究人員也已更新 siRNA ALG-125755 在 AAV-HBV 小鼠中的療效數據，簡單回顧一下。
慢性乙型肝炎功能治愈的潛在療法：抑製病毒複製；降低抗原負擔；促進免疫反應，來自Aligos
考量實現功能性治愈HBV，主要觀察是否可以使B肝表面抗原（HBsAg）持續丟失。在全球過往已研發並進入臨床試驗的HBV siRNA，在療效方面，在CHB中siRNA具有顯著調降 HBsAg 的能力，這一點已經被證明。至於寡核苷酸療法的免疫喚醒機制，還需要更多試驗數據以支持。
在 siRNA ALG-125755 AAV- HBV小鼠試驗中，採用皮下不同劑量 ALG-125755 進行給藥後，對血漿 HBsAg 的水準呈劑量依賴性抑製，血漿 HBeAg 的水準也以劑量依賴性方式下降。在單劑或多劑量（5 mg/kg）給藥 ALG-125755，在最後一次給藥後，HBsAg持續下降超過 70 天！在三個不同劑量組，分別是兩周一次給藥 1.5 mg/kg組、每月一次給藥 1.5 mg/kg組和每月一次給藥 5 mg/kg組，在最後一次給藥後，HBsAg最大下降分別是 1.7、2.4 和 2.8 log10 IU/mL。
動物模型中，單次或多次給藥ALG-125755後，觀察到較高的肝髒暴露（肝髒靶向優勢），劑量在分別高達 300 mg/kg 和 100 mg/kg，仍然具有良好耐受性，未見毒理學發現。綜合這種即將進入1期試驗的siRNA，其臨床前開發結論大體是：ALG-125755表現出跨物種的較高肝髒濃度特點（已在大鼠和猴子中做過試驗），可以顯著並持久的調降HBsAg！簡單地講，在HBV試驗小鼠的肝髒中發現 ALG-125755 的濃度高，也沒有觀察到ALG-125755的毒性。
反義寡核苷酸和小干擾RNA，來自Aligos
小番健康結語：圍繞功能性治愈慢性B肝的新藥研發工作，目前主要圍繞幾個新方向，分別是直接抑製HBV生命周期更多步驟、降低HBV抗原的負擔和促進免疫反應。考量功能性治愈的主要目標是，HBsAg持續丟失，伴有或不伴有抗 HBs 抗體血清轉換。目前，具有實現這一目標潛力的新機制中，寡核苷酸療法是一大類，在B肝新藥研發領域，最主要是反義寡核苷酸（ASOs）、siRNA和NAPs。
以上有關 siRNA ALG-125755計劃今年第三季度提交CTA，下半年（年底左右）有望完成CTA申報和在首次人體給藥的進度，截至2022年10月初。siRNA ALG-125755 和昨天更新的 ALVR107 進度相似，它們都是即將進入人體試驗的B肝候選藥物，但機理不同。返回搜狐，查看更多
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