Nature亮點丨腫瘤免疫逃逸機制及免疫治療研究獲重要突破

責編丨迦漵

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惡性腫瘤是目前嚴重威脅人類健康和生命的疾病之一。大多數惡性腫瘤患者在確診時已處於晚期，失去了手術機會，且對放化療等保守治療方式不敏感，因此預後不良。然而，近幾年來免疫治療的興起為晚期惡性腫瘤患者帶來了希望，其中PD-1單克隆抗體（簡稱單抗）是目前腫瘤免疫治療的代表性藥物。

PD-1（programmed death-1 ）全名為程式性死亡受體-1，主要表達於激活的T細胞表面。PD-L1是PD-1的配體，在正常情況下其功能是與T細胞表面的PD-1結合，從而抑製T細胞激活，以避免因T細胞過度激活而引起自身免疫病。因此，PD-L1/PD-1在維持機體保護性免疫和免疫耐受平衡中起重要作用。然而，「狡猾」的腫瘤細胞在其進化過程中選擇性高表達PD-L1，以抑製T細胞功能，使其喪失對腫瘤細胞的殺傷能力，從而實現腫瘤免疫逃逸。PD-1單抗類藥物可特異性阻斷PD-L1與PD-1的結合，重新激活T細胞，以恢復後者的腫瘤殺傷作用。

PD-1單抗治療與以往的腫瘤治療方式相比，其最大的特點在於：一旦對患者起效，其療效可維持較長時間，甚至可以完全消除腫瘤達到治癒效果。然而，PD-1單抗並非對每一個患者都有效。臨床試驗結果表明，僅有不到50%的患者能夠從PD-1單抗治療中獲益，在黑色素瘤的臨床實驗發現對PD1-1單抗的有效反應率只有25%左右【1】。加之不僅治療費用高，且治療周期長，若治療無效，患者將喪失及時接受其他治療的時機。更重要的是，免疫治療不良反應也仍不容忽視。因此，進一步了解PD-L1/PD-1介導腫瘤免疫逃逸的具體機制，同時尋找能夠在治療早期預測療效的生物標誌物成為了當務之急。

近日，來自賓夕法尼亞大學文理學院生物系Wei Guo課題組與賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院Xiaowei Xu課題組合作在Nature上發表了題為Exosomal PD-L1 contributes to immunosuppression and is associated with anti-PD-1 response的研究論文，發現腫瘤細胞可通過釋放表面富含PD-L1的外泌體發揮對腫瘤殺傷性T細胞的功能抑製作用，首次證實了PD-L1不僅存在於腫瘤細胞的細胞膜上，還大量存在於腫瘤細胞釋放的外泌體膜表面。這一研究成果對目前抑製的腫瘤免疫檢查點調控機制進行了重要補充，將有助於重新理解腫瘤免疫逃逸機制。

外泌體（Exosomes）是由細胞分泌產生的直徑在50-120 nm的一類細胞外囊泡，攜帶豐富的生物活性分子（如蛋白質、RNA等），並可通過自分泌或旁分泌途徑參與對局部或遠處細胞的功能調控，影響細胞外微環境【2】。

在最新的這項研究，研究人員在轉移性惡性黑色素瘤患者及小鼠荷瘤模型中證實，腫瘤細胞分泌的富含PD-L1的外泌體可進入機體外周血並對腫瘤微環境以外的T細胞起抑製作用，且外周血中PD-L1陽性外泌體的濃度水準與腫瘤大小呈密切正相關。

以往的研究觀點認為PD-L1主要存在於腫瘤細胞的細胞膜上，因此推斷其對T細胞的抑製作用也主要局限於腫瘤微環境中。該研究則首次證實了PD-L1還大量存在於腫瘤細胞釋放的外泌體膜表面，且其含量遠高於腫瘤細胞膜表面的PD-L1。此外，腫瘤細胞分泌的富含PD-L1的外泌體還可進入機體外周循環系統，並與其中的T細胞接觸同時抑製其功能，以達到全面抑製T細胞功能的目的，從而將PD-L1介導的腫瘤免疫抑製作用拓展到了全身範圍內。這一研究成果對目前抑製的腫瘤免疫檢查點調控機制進行了重要補充，將有助於重新理解腫瘤免疫逃逸機制。

更重要的是，該研究還揭示了腫瘤患者外周血中的PD-L1陽性外泌體的濃度水準及其在PD-1單抗治療早期的變化趨勢和幅度能夠有效評估該患者對治療的反應性：治療前外周血中PD-L1陽性外泌體水準高，且治療後3-6周內水準較治療前上升幅度不明顯的患者，大多數對PD-1單抗治療不敏感；治療前外周血中PD-L1陽性外泌體水準低，且治療後3-6周內水準較治療前上升幅度高的患者，往往對PD-1單抗治療具有良好反應性。

基於上述發現，該研究首次提出了一種基於患者循環外泌體水準來評估免疫治療有效性的液體活檢策略，為早期預測PD-1單抗治療的療效提供了目前最準確有效和簡便快捷的方法，在臨床上具有重要的意義。據悉，相關研究成果已申請國際發明專利，且部分技術成果正在轉化應用過程中。

據悉，賓夕法尼亞大學郭偉教授課題組陳剛博士為論文的第一作者。陳剛博士現為武漢大學口腔醫學院口腔頜面-頭頸腫瘤外科副教授、副主任醫師，入選中國科協「青年人才托舉工程」和「武漢市中青年醫學骨乾人才培養工程」。

參考文獻：

1、Zaretsky, J. M. et al. Mutations associated with acquired resistance to PD-1 blockade in melanoma. N. Engl. J. Med. 375, 819–829 (2016).

2、Colombo, M., Raposo, G. & Thery, C. Biogenesis, secretion, and intercellular interactions of exosomes and other extracellular vesicles. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 30, 255–289 (2014).

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